电压依赖性钙通道

电压依赖性钙通道（英语：Voltage-dependent calcium channel， 简称 VDCC 或 Cav）是一类广泛分布于可兴奋细胞（如神经元、心肌细胞、平滑肌细胞、内分泌细胞）膜上的跨膜蛋白复合物。其核心功能是响应细胞膜去极化（膜电位变正），选择性地允许钙离子（Ca²⁺）顺其电化学梯度内流，从而将电信号转化为细胞内钙信号。这种钙内流是触发神经递质释放、肌肉收缩、激素分泌、基因表达以及细胞兴奋性调节等关键生理过程的初始步骤[1][2]。

分类与结构

1. 电生理与药理学分类：

   • 根据激活电压阈值、失活动力学及对特定阻断剂的敏感性，传统上分为L-型、N-型、P/Q-型、R-型和T-型钙通道。

2. 分子生物学分类（Cav家族）：

   • 基于形成孔道的α1亚基的基因，分为三个亚家族：

     • Cav1家族（L-型）： Cav1.1（骨骼肌）， Cav1.2（心脏/平滑肌/脑）， Cav1.3（起搏细胞/内耳/神经内分泌）， Cav1.4（视网膜）。对二氢吡啶类（如硝苯地平）敏感。

     • Cav2家族（高压激活， 非L型）： Cav2.1（P/Q-型）， Cav2.2（N-型）， Cav2.3（R-型）。主要介导快速神经递质释放。

     • Cav3家族（T-型， 低压激活）： Cav3.1， Cav3.2， Cav3.3。参与起搏活动和神经节律性放电。

3. 复合物结构：

   • 核心α1亚基：形成离子选择性孔道，包含电压传感器和主要药理学结合位点。具有24次跨膜结构，分为4个同源结构域（I-IV）。

   • 辅助亚基：

     • 胞外α2δ亚基：增强通道表达和电流幅度。

     • 胞质β亚基：调节电压依赖性和运输。

     • 跨膜γ亚基（部分类型）：调节通道特性。

   • 这些亚基共同组装，精细调控通道的生物物理学特性、膜定位和功能[3]。

门控机制

VDCC遵循典型的电压门控离子通道门控机制：

1. 静息与关闭：膜电位极化时（约-70 mV），通道处于关闭状态。

2. 激活：膜去极化时，α1亚基的电压传感器（S4螺旋）发生构象移动，导致孔道激活门开放，允许Ca²⁺内流。

3. 失活：持续的或重复的去极化可导致通道电压依赖性失活（孔道内口被阻塞）和/或钙依赖性失活（进入胞质的Ca²⁺与通道胞内侧结合，促进快速失活，这是一种重要的负反馈调节）。

生理功能

不同类型的VDCC具有特定的生理作用：

1. Cav1（L-型）通道：

   • 兴奋-收缩耦联：在心肌和平滑肌中，Cav1.2介导的Ca²⁺内流触发肌质网更大的Ca²⁺释放（钙火花），引起肌肉收缩。

   • 兴奋-分泌耦联：在内分泌细胞（如胰岛β细胞）中，介导激素释放。

   • 基因转录调控：在神经元中，持续的Ca²⁺内流激活钙调蛋白、CaMKIV等信号通路，影响基因表达和长时程增强。

2. Cav2（P/Q-， N-， R-型）通道：

   • 主要富集于突触前膜，是介导神经递质释放（如谷氨酸、GABA）的关键钙源。其中，Cav2.1（P/Q型）在小脑和神经肌肉接头尤为重要。

3. Cav3（T-型）通道：

   • 激活阈值低，参与起搏活动（如窦房结细胞、丘脑神经元）、低阈值钙峰、睡眠节律和激素分泌的节律性调控。

临床意义：通道病与药物靶点

VDCC的功能异常是多种疾病的病因或治疗靶点：

1. 心血管疾病：

   • L-型钙通道阻滞剂（CCBs， 如硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬）是治疗高血压、心绞痛和心律失常的一线药物，通过抑制血管平滑肌或心肌的Cav1.2，分别产生血管舒张或负性肌力/负性频率作用。

2. 神经系统疾病：

   • 家族性偏瘫性偏头痛：与CACNA1A（编码Cav2.1）基因突变相关。

   • 发作性共济失调2型和脊髓小脑共济失调6型：也与CACNA1A基因突变相关。

   • 癫痫：某些T-型钙通道（Cav3.2）的遗传变异与儿童失神癫痫相关。乙琥胺等抗癫痫药可能部分通过抑制T-型通道起作用。

   • 神经性疼痛：N-型钙通道（Cav2.2）在疼痛信号传导中至关重要。齐考诺肽（一种ω-芋螺毒素）是强效的N-通道阻滞剂，用于治疗顽固性疼痛。

   • 自闭症谱系障碍与精神分裂症：与Cav1.2等基因的关联被广泛研究[4]。

3. 内分泌疾病：

   • 醛固酮增多症：部分病例由Cav3.2通道的获得性突变驱动，导致肾上腺皮质细胞自律性分泌醛固酮。

研究方法

包括：膜片钳电生理学（全细胞、单通道记录）、钙成像、基因敲除/敲低、特异性毒素/药物（如ω-芋螺毒素阻断N型， ω-蜘蛛毒素阻断P/Q型）的应用等。

参考文献

1. Catterall, W. A. (2011). Voltage-gated calcium channels. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, *3*(8), a003947. （电压门控钙通道的权威综述）

2. Zamponi, G. W., Striessnig, J., Koschak, A., & Dolphin, A. C. (2015). The physiology, pathology, and pharmacology of voltage-gated calcium channels and their future therapeutic potential. Pharmacological Reviews, *67*(4), 821-870. （VDCC的生理、病理、药理学及未来治疗潜力全面综述）

3. Dolphin, A. C. (2012). Calcium channel auxiliary α2δ and β subunits: trafficking and one step beyond. Nature Reviews Neuroscience, *13*(8), 542-555. （钙通道辅助亚基的功能与运输）

4. Nanou, E., & Catterall, W. A. (2018). Calcium channels, synaptic plasticity, and neuropsychiatric disease. Neuron, *98*(3), 466-481. （钙通道、突触可塑性与神经精神疾病）

5. Simms, B. A., & Zamponi, G. W. (2014). Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. Neuron, *82*(1), 24-45. （神经元电压门控钙通道：结构、功能与功能障碍）