环核苷酸门控离子通道
环核苷酸门控离子通道（英语：Cyclic nucleotide-gated channel， 简称 CNG通道）是一类非选择性的阳离子通道，属于电压门控离子通道超家族。其独特之处在于其开放受细胞内环核苷酸（环磷酸腺苷 cAMP 和/或环磷酸鸟苷 cGMP）的直接调控，而非膜电位变化。CNG通道是视觉和嗅觉信号转导级联中的关键终末效应器，将化学信号（光或气味）转化为电信号（膜电位变化）。此外，它们也参与其他感觉（如味觉）、精子趋化以及心脏和神经元兴奋性调节[1][2]。
结构与分类
亚基组成：
功能性的CNG通道是由四个亚基组成的异源四聚体或同源四聚体。
每个亚基包含六个跨膜结构域（S1-S6）， 一个孔道区域（P-loop）以及位于胞内的N端和C端。C端包含一个保守的环核苷酸结合域。
亚基类型：
在脊椎动物中，已鉴定出6个CNG通道亚基基因，分为两类：
CNGA亚基（A1-A4）： 通常形成通道的孔道核心，并能独立形成对环核苷酸有反应的通道。
CNGB亚基（B1， B3）： 通常作为调节亚基，与CNGA亚基共同组装，调节通道的门控特性、离子选择性和亚细胞定位。
通道类型：
视杆细胞CNG通道：由CNGA1和CNGB1亚基组成，对cGMP高度敏感，介导暗视觉。
视锥细胞CNG通道：由CNGA3和CNGB3亚基组成，也主要对cGMP敏感，介导明视觉和色觉。
嗅觉神经元CNG通道：由CNGA2、CNGA4和CNGB1b亚基组成，主要对cAMP敏感，介导嗅觉信号。
其他组织CNG通道：在心脏、肾脏、睾丸、大脑等组织中存在，亚基组成多样（如CNGA4， CNGA2）。
门控机制与功能
配体门控：
在静息状态下，通道处于关闭状态。
当细胞内环核苷酸浓度升高时，cAMP或cGMP分子与每个亚基C端的环核苷酸结合域结合，引发构象变化，导致通道中央孔道开放。
通常需要结合多个（2-4个）配体分子才能高效激活通道，表现出协同性。
离子通透性：
通道开放时，允许钠离子（Na⁺）、钾离子（K⁺）和钙离子（Ca²⁺）通过，但对钙离子的通透性相对较高（PCa/PNa ≈ 3-25， 因亚型而异）。
这种阳离子内流（尤其是Na⁺和Ca²⁺）导致细胞去极化，产生感受器电位。
钙离子内流本身也是重要的信号，在感觉适应（如光适应和气味适应）和突触可塑性中起调节作用[3]。
在感觉转导中的核心作用：
视觉：在暗处，视杆/视锥细胞外段cGMP水平高，CNG通道开放，Na⁺/Ca²⁺内流（“暗电流”）使细胞处于去极化状态，持续释放谷氨酸。光照激活光转导级联，降低cGMP水平，导致CNG通道关闭，细胞超极化，谷氨酸释放减少。
嗅觉：气味分子与受体结合，激活G蛋白（Golf）， 刺激腺苷酸环化酶，升高cAMP，打开嗅觉CNG通道，产生去极化的感受器电位。
调控与调制
钙离子/钙调蛋白依赖性反馈：进入细胞的Ca²⁺与钙调蛋白结合，后者结合到CNG通道（如CNGA2， CNGA4亚基）上，降低其对环核苷酸的亲和力，促进通道关闭。这是感觉适应（如对持续光照或气味的反应减弱）的重要负反馈机制。
磷酸化：蛋白激酶（如PKA， PKC）可能磷酸化通道，调节其活性。
脂质调节：膜磷脂（如PIP₂）可能调节某些CNG通道的活性。
临床意义：CNG通道病
编码CNG通道亚基的基因突变可导致多种遗传性感觉障碍。
视网膜色素变性（RP）和色盲：
CNGA1或CNGB1基因突变导致常染色体隐性遗传视网膜色素变性，表现为夜盲、视野进行性缩窄。
CNGA3或CNGB3基因突变是全色盲（Achromatopsia）的主要原因，患者畏光、视力低下且无色觉。这些突变导致视锥细胞CNG通道功能丧失，视锥细胞无法正常感光[4]。
嗅觉缺失：CNGA2基因敲除小鼠完全丧失嗅觉，但在人类中明确的CNG通道突变导致的先天性嗅觉完全丧失较为罕见。
其他潜在疾病：CNG通道在心脏起搏、精子功能等方面的作用暗示其可能与心律失常、不育等疾病相关，但证据尚不充分。
作为研究工具与药物靶点
光遗传学工具：工程改造的CNG通道（如对特定波长光敏感的通道）被用于光遗传学研究，通过光控膜电位来操控神经元活动。
药物靶点探索：由于其在特定感觉神经元中的高表达，CNG通道是开发局部作用、副作用小的镇痛药或调节剂（如针对某些慢性疼痛或耳鸣）的潜在靶点，但目前尚无相关药物上市。
研究方法
包括：膜片钳电生理学（研究门控和通透性）、荧光成像（监测细胞内钙离子或cAMP/cGMP）、基因测序（诊断遗传病）、异源表达系统（研究突变效应）等。
参考文献
Kaupp, U. B., & Seifert, R. (2002). Cyclic nucleotide-gated ion channels. Physiological Reviews, *82*(3), 769-824. （环核苷酸门控离子通道的权威综述）
Craven, K. B., & Zagotta, W. N. (2006). CNG and HCN channels: two peas, one pod. Annual Review of Physiology, *68*, 375-401. （CNG与HCN通道的比较综述）
Biel, M., & Michalakis, S. (2009). Cyclic nucleotide-gated channels. Handbook of Experimental Pharmacology, *191*, 111-136. （环核苷酸门控通道的详细论述）
Michalakis, S., Becirovic, E., & Biel, M. (2018). Retinal cyclic nucleotide-gated channels: from pathophysiology to therapy. Experimental Eye Research, *174*, 145-153. （视网膜CNG通道：从病理生理到治疗）
Zheng, J., & Zagotta, W. N. (2004). Stoichiometry and assembly of olfactory cyclic nucleotide-gated channels. Neuron, *42*(3), 411-421. （嗅觉CNG通道的化学计量与组装研究）
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