软骨调节素

软骨调节素（英语：Chondromodulin， 简称 ChM-I）是一种主要在软骨、软骨内骨化区域以及眼睛（角膜内皮和晶状体）中特异性表达的分泌型糖蛋白。它最初因被发现能刺激软骨细胞增殖和蛋白聚糖合成而得名，但后续研究揭示其更重要的功能是作为血管生成抑制剂，通过抑制内皮细胞迁移和管状结构形成，维持软骨和角膜等组织的无血管状态。ChM-I的异常表达与骨关节炎、血管侵入性眼病及肿瘤血管生成等过程相关[1][2]。

基因与蛋白结构

1. 基因：由 CHM1 基因（亦称 LECT1 基因）编码。该基因通过选择性剪接可产生不同的转录本。

2. 蛋白结构与加工：

   • ChM-I最初被合成为一种前体蛋白。

   • 其成熟过程涉及蛋白水解切割，最终释放出C端的成熟ChM-I结构域（约25 kDa），该结构域包含一个富含半胱氨酸的结构域，是其生物活性的核心。

   • 成熟的ChM-I能形成同源二聚体，这可能与其功能相关。

3. 组织分布：

   • 软骨：在生长板的肥大前区和肥大区软骨细胞中高表达，但在矿化区（血管侵入区）表达消失。这种表达模式与其抑制血管侵入、保护软骨免受血管化的功能相符。

   • 眼睛：在角膜内皮细胞和晶状体中表达，有助于维持角膜的透明性和无血管特性。

   • 其他组织：在心脏瓣膜、部分上皮组织也有表达。

功能与作用机制

ChM-I的核心功能是维持特定组织的无血管性，主要通过其抗血管生成活性实现。

1. 抑制血管生成：

   • 靶细胞：直接作用于血管内皮细胞。

   • 机制：ChM-I能抑制内皮细胞的迁移和成管能力。具体机制尚未完全阐明，但可能涉及干扰内皮细胞整合素介导的粘附信号或影响细胞外基质重塑。

   • 在软骨内骨化中的作用：在生长板中，ChM-I在肥大前区和肥大区形成一道“屏障”，阻止血管向软骨区侵入，确保软骨模板的正常形成。只有当ChM-I表达下调后（在矿化区），血管才能侵入，启动软骨被骨组织替代的过程（软骨内成骨）[3]。

2. 促软骨生成活性（早期发现）：

   • 在体外能刺激软骨细胞增殖和细胞外基质（如蛋白聚糖）合成，但此作用可能相对次要，或仅在特定微环境中发挥作用。

3. 维持角膜无血管：在角膜中，ChM-I与其他抗血管生成因子（如色素上皮衍生因子）协同作用，防止血管从角膜缘长入，这对维持角膜透明性和正常视力至关重要。

临床意义

ChM-I的表达失调与多种病理状态相关：

1. 骨关节炎：

   • 在OA患者的病变软骨中，ChM-I的表达常显著下调。其表达的丧失可能导致软骨下血管异常侵入软骨，加剧软骨破坏和骨赘形成。因此，恢复ChM-I的表达或活性被视为潜在的OA治疗策略。

2. 血管侵入性眼病：

   • 在病理性角膜新生血管（如感染、创伤、免疫性疾病所致）和视网膜新生血管（如糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变）中，局部ChM-I的表达可能不足或功能受损，无法有效抑制异常血管生长[4]。

3. 肿瘤血管生成：

   • 一些肿瘤可能通过下调ChM-I的表达来促进肿瘤血管生成，支持其生长和转移。因此，ChM-I或其模拟物可能具有抗肿瘤血管生成的治疗潜力。

4. 异位骨化：可能参与调控异位骨化过程中的血管生成步骤。

动物模型研究

• Chm1 基因敲除小鼠表现出生长板血管过早侵入、软骨骨化加速以及角膜血管化倾向增加等表型，直接证实了ChM-I在体内维持无血管状态的关键作用。这些小鼠也为研究相关疾病提供了模型。

治疗潜力与研究

1. 基因治疗：在OA动物模型中，通过腺病毒或AAV载体在关节软骨中过表达ChM-I，显示出延缓软骨退变、减少骨赘形成和抑制异常血管化的效果。

2. 蛋白治疗：局部应用重组ChM-I蛋白，用于抑制角膜或视网膜的病理新生血管。

3. 挑战：如何实现ChM-I在靶组织的持续、特异性表达，以及避免对正常生理性血管生成（如伤口愈合）的干扰，是临床应用面临的主要挑战。

相关分子

• Tenomodulin：与ChM-I具有序列同源性，也是一种抗血管生成蛋白，主要在肌腱和韧带中表达，维持这些组织的低血管性。

参考文献

1. Hiraki, Y., et al. (1997). Identification of chondromodulin I as a novel endothelial cell growthinhibitor. Purification and its localization in the avascular zone of epiphyseal cartilage. Journal of Biological Chemistry, *272*(51), 32419-32426. （首次鉴定ChM-I为内皮细胞生长抑制剂的关键论文）

2. Shukunami, C., et al. (2001). Chondromodulin-I and tenomodulin: a new class of tissue-specific angiogenesis inhibitors. Current Protein & Peptide Science, *2*(4), 367-375. （ChM-I与Tenomodulin作为组织特异性血管生成抑制剂的综述）

3. Yoshioka, M., et al. (2006). Chondromodulin-I maintains cardiac valvular function by preventing angiogenesis. Nature Medicine, *12*(10), 1151-1159. （ChM-I通过防止血管生成维持心脏瓣膜功能的研究）

4. Albuquerque, R. J., et al. (2009). Alternatively spliced vascular endothelial growth factor receptor-2 is an essential endogenous inhibitor of lymphatic vessel growth. Nature Medicine, *15*(9), 1023-1030. （提及ChM-I在眼血管疾病中的作用）

5. Kumar, S., & Connors, T. J. (2017). Chondromodulin-I in osteoarthritis: from mechanism to potential therapy. Journal of Orthopaedic Research, *35*(11), 2327-2336. （ChM-I在骨关节炎中的机制与潜在治疗综述）