G蛋白耦联受体

G蛋白耦联受体（英文：G Protein-Coupled Receptor, GPCR），又称七次跨膜受体，是最大、最多样的膜受体超家族。它们通过激活细胞内异源三聚体G蛋白来转导细胞外信号，在视觉、嗅觉、味觉、神经传递、激素作用、免疫调节等几乎所有的生理过程中都扮演着核心角色。人类基因组编码约800种GPCR，是约三分之一临床药物的作用靶点。

结构与分类

• 基本结构： 单个多肽链形成7个α-螺旋跨膜结构域，通过细胞外环和细胞内环连接。N端在胞外，C端在胞内。

• 配体结合位点： 小分子配体（如肾上腺素）通常结合在跨膜螺旋束形成的口袋内；大分子配体（如多肽激素）主要与胞外区及跨膜区顶部相互作用。

• 主要家族（基于序列和功能）：

  1. A类（视紫红质样家族）： 最大的一类，包括大多数神经递质、趋化因子和嗅觉受体。

  2. B类（分泌素受体家族）： 包括胰高血糖素、促肾上腺皮质激素释放激素受体等。

  3. C类（代谢型谷氨酸受体/钙感应受体家族）： 包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体、钙感应受体。通常形成二聚体。

  4. F类（卷曲/SMO受体家族）： 参与发育。

信号转导机制：经典的G蛋白途径

GPCR的信号转导是一个动态的多步骤过程：

1. 配体结合与受体激活：

   • 配体结合引起受体构象变化，使其从非活性状态转变为活性状态。

2. G蛋白的招募与激活：

   • 活性GPCR作为鸟苷酸交换因子，与胞内的异源三聚体G蛋白（由α、β、γ亚基组成）相互作用。

   • 促使Gα亚基释放其结合的GDP，结合GTP。

   • GTP结合的Gα亚基与Gβγ二聚体解离。二者均可独立激活下游效应器。

3. 下游效应器的激活：

   • 根据Gα亚基的类型，主要激活四大类信号通路：

     • Gs蛋白： 激活腺苷酸环化酶 → 增加cAMP → 激活蛋白激酶A。

     • Gi/o蛋白： 抑制腺苷酸环化酶 → 降低cAMP；或直接激活G蛋白门控内向整流钾通道。

     • Gq/11蛋白： 激活磷脂酶Cβ → 水解PIP₂生成IP₃和DAG → IP₃释放胞内钙，DAG激活蛋白激酶C。

     • G12/13蛋白： 激活RhoGEF，调控细胞骨架。

4. 信号的终止：

   • G蛋白的内在GTP酶活性将GTP水解为GDP，Gα-GDP与Gβγ重新结合，信号关闭。

   • GPCR激酶磷酸化活化的受体。

   • 阻遏蛋白结合磷酸化的受体，阻止其与G蛋白再偶联，并促进受体内吞（脱敏）。

复杂性与精细化调控

1. 偏向性信号： 某些配体能稳定受体特定的构象，选择性地激活某条下游通路（如仅激活G蛋白通路或仅招募阻遏蛋白通路），这为开发更精准、副作用更少的药物提供了可能。

2. 受体二聚化/寡聚化： 受体可形成同源或异源二聚体，产生新的药理学特性。

3. 非G蛋白依赖的信号： 如通过阻遏蛋白支架功能激活MAPK通路。

生理功能与实例

• 感觉系统： 视紫红质（光）、嗅觉受体（气味）、味觉受体（鲜、甜、苦）。

• 神经系统：

  • 代谢型谷氨酸受体、GABAB受体： 调节突触传递。

  • 毒蕈碱型乙酰胆碱受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体： 介导单胺类递质的慢速调制作用。

• 内分泌系统： 促甲状腺激素受体、黄体生成素受体。

• 心血管系统： β-肾上腺素能受体（调节心率、收缩力）、血管紧张素II受体。

• 免疫系统： 趋化因子受体（指导免疫细胞迁移）。

药理学与临床意义

GPCR是最重要的药物靶点类别。

• 激动剂： 模拟内源性配体，激活受体（如沙丁胺醇激动β2受体治疗哮喘）。

• 拮抗剂/反向激动剂： 阻断或抑制受体活性（如普萘洛尔拮抗β受体治疗高血压；奥氮平拮抗5-HT2A/D2受体治疗精神分裂症）。

• 变构调节剂： 结合受体非正位结合位点，调制内源性配体的效应。

• 偏向性配体： 新兴的药物设计方向，旨在获得期望的治疗效应同时避免副作用通路（如偏向性μ阿片受体激动剂以期镇痛但不呼吸抑制）。

• 疾病相关： GPCR功能异常直接导致多种疾病，如视网膜色素变性（视紫红质突变）、家族性男性性早熟（LH受体激活突变）、某些甲状腺和垂体肿瘤。

研究方法

• 结构生物学： X射线晶体学、冷冻电镜解析受体在不同状态下的高分辨率结构。

• 分子药理学： 放射性配体结合实验、第二信使测定。

• 细胞成像： BRET/FRET技术实时监测受体构象变化和蛋白相互作用。

• 计算模拟： 分子对接与动力学模拟辅助药物设计。

参考文献

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3. Weis, W. I., & Kobilka, B. K. (2018). The molecular basis of G protein–coupled receptor activation. Annual Review of Biochemistry, 87, 897-919.

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