G蛋白耦联受体

基本结构：单个多肽链形成7个α-螺旋跨膜结构域，通过细胞外环和细胞内环连接。N端在胞外，C端在胞内。

ADFASDFAF23RQ23R

配体结合位点：小分子配体（如肾上腺素）通常结合在跨膜螺旋束形成的口袋内；大分子配体（如多肽激素）主要与胞外区及跨膜区顶部相互作用。

ADFASDFAF23RQ23R

主要家族（基于序列和功能）：

• A类（视紫红质样家族）：最大的一类，包括大多数神经递质、趋化因子和嗅觉受体。
• B类（分泌素受体家族）：包括胰高血糖素、促肾上腺皮质激素释放激素受体等。
• C类（代谢型谷氨酸受体/钙感应受体家族）：包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体、钙感应受体。通常形成二聚体。
• F类（卷曲/SMO受体家族）：参与发育。

GPCR的信号转导是一个动态的多步骤过程：

配体结合与受体激活：配体结合引起受体构象变化，使其从非活性状态转变为活性状态。

ADSFAEQWER353423413434

G蛋白的招募与激活：活性GPCR作为鸟苷酸交换因子，与胞内的异源三聚体G蛋白（由α、β、γ亚基组成）相互作用。促使Gα亚基释放其结合的GDP，结合GTP。GTP结合的Gα亚基与Gβγ二聚体解离。二者均可独立激活下游效应器。 ADFASDFAF23RQ23R

下游效应器的激活：根据Gα亚基的类型，主要激活四大类信号通路：

ADFASDFAF23RQ23R

• Gs蛋白：激活腺苷酸环化酶 → 增加cAMP → 激活蛋白激酶A。
• Gi/o蛋白：抑制腺苷酸环化酶 → 降低cAMP；或直接激活G蛋白门控内向整流钾通道。
• Gq/11蛋白：激活磷脂酶Cβ → 水解PIP₂生成IP₃和DAG → IP₃释放胞内钙，DAG激活蛋白激酶C。
• G12/13蛋白：激活RhoGEF，调控细胞骨架。

信号的终止：G蛋白的内在GTP酶活性将GTP水解为GDP，Gα-GDP与Gβγ重新结合，信号关闭。GPCR激酶磷酸化活化的受体。阻遏蛋白结合磷酸化的受体，阻止其与G蛋白再偶联，并促进受体内吞（脱敏）。

ADSFAEQWER353423413434

• 偏向性信号：某些配体能稳定受体特定的构象，选择性地激活某条下游通路（如仅激活G蛋白通路或仅招募阻遏蛋白通路），这为开发更精准、副作用更少的药物提供了可能。
• 受体二聚化/寡聚化：受体可形成同源或异源二聚体，产生新的药理学特性。
• 非G蛋白依赖的信号：如通过阻遏蛋白支架功能激活MAPK通路。

• 感觉系统：视紫红质（光）、嗅觉受体（气味）、味觉受体（鲜、甜、苦）。
• 神经系统：
  • 代谢型谷氨酸受体、GABAB受体：调节突触传递。
  • 毒蕈碱型乙酰胆碱受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体：介导单胺类递质的慢速调制作用。
• 内分泌系统：促甲状腺激素受体、黄体生成素受体。
• 心血管系统：β-肾上腺素能受体（调节心率、收缩力）、血管紧张素II受体。
• 免疫系统：趋化因子受体（指导免疫细胞迁移）。

GPCR是最重要的药物靶点类别。 ADFASDFAF23RQ23R

• 激动剂：模拟内源性配体，激活受体（如沙丁胺醇激动β2受体治疗哮喘）。
• 拮抗剂/反向激动剂：阻断或抑制受体活性（如普萘洛尔拮抗β受体治疗高血压；奥氮平拮抗5-HT2A/D2受体治疗精神分裂症）。
• 变构调节剂：结合受体非正位结合位点，调制内源性配体的效应。
• 偏向性配体：新兴的药物设计方向，旨在获得期望的治疗效应同时避免副作用通路（如偏向性μ阿片受体激动剂以期镇痛但不呼吸抑制）。
• 疾病相关：GPCR功能异常直接导致多种疾病，如视网膜色素变性（视紫红质突变）、家族性男性性早熟（LH受体激活突变）、某些甲状腺和垂体肿瘤。

• 结构生物学：X射线晶体学、冷冻电镜解析受体在不同状态下的高分辨率结构。
• 分子药理学：放射性配体结合实验、第二信使测定。
• 细胞成像：BRET/FRET技术实时监测受体构象变化和蛋白相互作用。
• 计算模拟：分子对接与动力学模拟辅助药物设计。

• Pierce, K. L., Premont, R. T., & Lefkowitz, R. J. (2002). Seven-transmembrane receptors. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 3(9), 639-650.
• Rosenbaum, D. M., Rasmussen, S. G., & Kobilka, B. K. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature, 459(7245), 356-363.
• Weis, W. I., & Kobilka, B. K. (2018). The molecular basis of G protein–coupled receptor activation. Annual Review of Biochemistry, 87, 897-919.
• Wootten, D., Christopoulos, A., & Sexton, P. M. (2013). Emerging paradigms in GPCR allostery: implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 12(8), 630-644.
• Hauser, A. S., Attwood, M. M., Rask-Andersen, M., Schiöth, H. B., & Gloriam, D. E. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery, 16(12), 829-842.
• Lefkowitz, R. J. (2013). A brief history of G-protein coupled receptors (Nobel lecture). Angewandte Chemie International Edition, 52(25), 6366-6378.
• Katritch, V., Cherezov, V., & Stevens, R. C. (2013). Structure-function of the G protein–coupled receptor superfamily. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 53, 531-556.
• 刘景生. (2004). G蛋白偶联受体及其信号转导. 生理科学进展, 35(3), 209-214.
• 韩济生. (2009). G蛋白偶联受体与疼痛调控. 中国疼痛医学杂志, 15(1), 3-7.