双孔钾通道

双孔钾通道（英文：Two-Pore Domain Potassium Channel, K2P Channel），是钾离子通道超家族中的一个重要分支，因其每个α亚基含有两个孔道形成结构域而得名（其他钾通道通常为单孔或四聚体单孔）。它们主要作为背景钾通道，在静息状态下持续开放，产生外向钾电流，对设定和稳定静息膜电位、调节细胞兴奋性、以及响应多种物理和化学刺激至关重要。

结构特征

• 拓扑结构： 每个K2P α亚基有4个跨膜螺旋和两个孔道环，这与典型的内向整流钾通道结构相似，但功能特性迥异。功能单位是同源或异源二聚体，因此完整的通道具有四个跨膜结构域和两个孔道。

• 独特的“帽”结构： 位于第一个孔道环上方，形成一个选择性过滤器上方的扩展胞外结构，被认为是许多调节因子（如质子、药物）的作用位点。

分类与主要成员

根据其调控特性和序列同源性，哺乳动物K2P通道分为6个亚家族：

1. TWIK亚家族： 如TWIK-1, TWIK-2。通常呈现弱的内向整流特性。

2. TREK亚家族： TREK-1, TREK-2, TRAAK。这是研究最深入的亚家族，以其对多种物理和化学刺激的敏感性而著称。

3. TASK亚家族： TASK-1, TASK-3, TASK-5。对细胞外pH值变化高度敏感，也被称为 “酸敏感钾通道”。

4. TALK亚家族： 如TALK-1, TALK-2，对碱性pH敏感。

5. THIK亚家族： 如THIK-1, THIK-2。

6. TRESK亚家族： TRESK，在感觉神经元中高表达，对钙信号敏感。

门控特性与调控机制

K2P通道的独特之处在于其缺乏典型的电压依赖性激活，而是被多种非电压因素精细调控，因此被称为 “门控泄漏通道”。

1. 物理刺激：

   • 机械力： TREK-1, TREK-2, TRAAK 可被膜牵拉（负压）激活，被认为是机械敏感背景钾通道。

   • 温度： TREK和TRAAK可被热量（>37°C）激活，TRAAK还可被冷刺激激活，可能参与温度感知和体温调节。

2. 化学刺激：

   • pH值： TASK通道被细胞外酸中毒抑制，碱中毒增强；TALK通道则相反。这在呼吸节律调节、缺血反应中起关键作用。

   • 多不饱和脂肪酸和溶血磷脂： 激活TREK通道。

   • 挥发性麻醉剂和神经保护剂： 如异氟烷、氯胺酮可激活TREK-1等通道，可能介导其麻醉和神经保护作用。

3. 细胞内信号：

   • G蛋白信号： 可通过Gq/11通路被抑制。

   • 磷酸化： 蛋白激酶A和C的磷酸化通常抑制通道活性。

   • 细胞内第二信使： 如TRESK被钙调磷酸酶（受Ca²⁺激活）强烈激活。

生理功能

1. 静息电位的“稳定器”： 通过提供稳定的背景K⁺电导，K2P通道将静息电位设定并稳定在接近K⁺平衡电位的水平，降低细胞兴奋性，节约能量。

2. 兴奋性的“调节阀”： 通过响应多种刺激动态改变其开放概率，K2P通道能快速、可逆地调节神经元和肌细胞的兴奋性阈值和输入电阻。

3. 特定生理系统中的关键角色：

   • 呼吸中枢： TASK-1/TASK-3在脑干化学感受神经元中，通过感知CO₂引起的酸中毒而被抑制，从而增加神经元兴奋性，驱动呼吸加深加快。

   • 伤害性感受： TREK-1, TRAAK, TRESK在感觉神经元中表达，其激活具有镇痛效果；功能丧失可能导致痛觉过敏。

   • 心血管系统： 在心房、血管平滑肌和动脉化学感受器中调节兴奋性和张力。

   • 内分泌系统： 在胰岛β细胞和肾上腺皮质细胞中调节激素分泌。

   • 体温调节： 可能参与下丘脑温度敏感神经元的调控。

4. 麻醉与神经保护： 被认为是吸入性麻醉药的重要作用靶点之一。

病理与临床意义

1. 神经精神疾病：

   • 抑郁症： 有假说认为前额叶皮层K2P通道功能增强可能导致情绪低落。抗抑郁药（如氟西汀）可能通过抑制某些K2P通道（如TREK-1）而起效。

   • 癫痫： K2P通道功能丧失可能降低发作阈值。

   • 偏头痛： TRESK基因突变与家族性偏头痛相关。

2. 呼吸系统疾病： TASK通道功能异常可能与睡眠呼吸暂停、先天性中枢性低通气综合征有关。

3. 疼痛： K2P通道（尤其是TRESK和TREK）是开发新型镇痛药的潜在靶点，旨在通过增强背景K⁺电流来降低疼痛神经元的兴奋性。

4. 心律失常： 在心房颤动中，TASK-1电流可能上调，成为治疗靶点。

药理学

• 缺乏高选择性工具药是研究的主要挑战。

• 非特异性阻断剂： Ba²⁺、奎尼丁。

• 相对选择性调节剂：

  • 激活剂： 某些脂肪酸、挥发性麻醉剂、RL-3（TREK-1激活剂）。

  • 抑制剂： 利多卡因、丙泊酚（抑制TASK通道）。

• 开发亚型特异性药物是当前研究热点。

参考文献

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