神经调节剂

神经调节剂（Neuromodulator）是指一类能够通过改变神经元或神经回路的内在特性或突触传递效能，从而大规模、长时间尺度地影响神经系统信息处理的化学物质。与经典的神经递质（通常用于在特定突触实现点对点、快速、短暂的信息传递）相比，神经调节剂的作用更广泛、更缓慢且更持久。它们通常不直接传递信息，而是设定神经网络的“状态”或“基调”，影响突触可塑性、神经元兴奋性、节律活动以及行为状态。

1. 核心特征

• 作用方式：主要通过容积传递（Volume Transmission）扩散至较广的脑区，影响大量神经元，而非严格局限在突触间隙。

• 时间尺度：作用持续时间从数百毫秒到数小时、数天，远长于经典的突触传递（毫秒级）。

• 作用靶点：主要作用于代谢型受体（G蛋白偶联受体，GPCRs），通过激活细胞内第二信使通路产生效应。

• 效应性质：通常是调节性的，改变神经元对经典神经递质的反应增益、信噪比或时间窗口，而非直接引起兴奋或抑制。

2. 主要类别与代表物质

• 单胺类：

  • 多巴胺（Dopamine, DA）：与奖赏、动机、运动控制、认知（尤其是工作记忆和认知灵活性）以及成瘾密切相关。投射自黑质致密部（运动）和中脑腹侧被盖区（奖赏）。

  • 去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE; Noradrenaline）：源自蓝斑核，参与注意力、觉醒/警戒、应激反应和记忆巩固。

  • 5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）：源自中缝核，调节情绪、焦虑、冲动性、睡眠-觉醒周期和食欲。

  • 组胺（Histamine）：源自下丘脑结节乳头核，主要调节觉醒和食欲。

• 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）：是神经递质，也是重要的神经调节剂。基底前脑和脑干胆碱能系统投射广泛，调节注意力、学习记忆、睡眠-觉醒周期（特别是快速眼动睡眠）和感觉处理。

• 神经肽类：如阿片肽（内啡肽、脑啡肽、强啡肽）、P物质、食欲素（Orexin/Hypocretin）、催产素、血管加压素等。它们通常与经典递质共存释放，产生更持久和多样的调节作用，涉及疼痛、应激、社会行为、能量平衡等。

• 气体信号分子：如一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO），作为逆行信使在突触可塑性中发挥调节作用。

3. 作用机制
神经调节剂主要通过以下方式发挥作用：

• 调节突触前释放：作用于突触前末梢的自身受体或异身受体，改变经典递质（如谷氨酸、GABA）的释放概率。例如，多巴胺或腺苷可抑制谷氨酸释放。

• 调节突触后反应：

  • 调节离子通道：通过第二信使（如cAMP、PKA、PKC）磷酸化电压门控离子通道（如钾通道、钙通道），改变神经元的兴奋性和放电模式。

  • 调节递质受体：磷酸化AMPA受体、GABA_A受体等，改变其功能或膜上数量。

• 调节突触可塑性：神经调节剂是突触可塑性的“第三因素”（除突触前、后活动外）。例如，多巴胺或去甲肾上腺素的释放可作为教导信号，决定特定时刻的突触活动是否应被“标记”并巩固为长时程记忆（STDP的三因素规则）。

• 协调神经网络状态：如乙酰胆碱和去甲肾上腺素的协同释放促进觉醒和注意力集中状态；腺苷的积累促进睡眠驱动力。

4. 功能意义

• 行为状态控制：全局性地调控觉醒、睡眠、注意力、动机和情绪状态。

• 学习与记忆的调节：通过设置“可塑性的窗口”或提供“奖赏/惩罚”信号，决定哪些神经活动模式值得被大脑存储和强化。

• 感觉与运动处理的增益控制：如调节丘脑感觉中继核的“门控”功能，或在运动皮层中设定运动准备的基线。

• 稳态与适应：参与体内平衡（如食欲、体温）和长期适应（如应激、成瘾）的调节。

• 治疗靶点：几乎所有作用于中枢神经系统的药物（抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂、镇静剂）都以神经调节剂系统为主要靶点。

5. 研究方法

• 药理学：全身或局部给予激动剂/拮抗剂，观察对行为、电生理或生化指标的影响。

• 电生理学：记录神经调节剂对神经元放电模式、突触传递和可塑性的影响。

• 光遗传学/化学遗传学：特异性激活或抑制特定类型的神经调质神经元（如多巴胺能、5-羟色胺能神经元），实现高时空精度的操控。

• 微透析/快速扫描循环伏安法：在体监测特定脑区细胞外神经调质浓度的动态变化。

• 行为学：设计特定的行为范式（如条件恐惧、操作式条件反射、注意任务）来研究特定神经调质系统的功能。

6. 病理关联
神经调节剂系统的功能失调是众多神经精神疾病的核心：

• 帕金森病：黑质多巴胺能神经元进行性死亡，导致运动障碍。

• 精神分裂症：与中脑边缘系统多巴胺功能亢进及前额叶多巴胺功能低下等复杂失衡有关。

• 抑郁症/焦虑症：与5-羟色胺、去甲肾上腺素系统功能低下密切相关；新型药物也涉及多巴胺和谷氨酸系统。

• 注意缺陷多动障碍：与前额叶多巴胺和去甲肾上腺素功能失调有关。

• 阿尔茨海默病：基底前脑胆碱能神经元大量丧失，与认知衰退直接相关。

• 药物成瘾：成瘾药物直接或间接劫持多巴胺等奖赏系统，导致持久的神经适应性改变。

关键词（Keywords）

• 神经调节剂 Neuromodulator

• 容积传递 Volume Transmission

• 代谢型受体 Metabotropic Receptor (GPCR)

• 多巴胺 Dopamine

• 去甲肾上腺素 Norepinephrine

• 5-羟色胺 Serotonin

• 乙酰胆碱 Acetylcholine

参考文献

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