围神经元网

围神经元网（Perineuronal Nets, PNNs）是包绕在某些特定类型神经元（尤其是GABA能抑制性中间神经元，特别是表达小白蛋白的神经元，以及一部分兴奋性投射神经元）胞体和近端树突周围的一层细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的浓缩网状结构。它由硫酸软骨素蛋白聚糖、透明质酸、连接蛋白和Tenascin-R等分子交织而成。PNNs不仅为神经元提供物理支持和营养，更重要的是作为可塑性的关键调节器和稳态维持者，尤其在控制大脑发育关键期的开启与关闭、稳定已建立的神经回路以及参与多种神经精神疾病的病理过程中发挥核心作用。

1. 结构与分子组成
PNNs是一种高度组织化的细胞外基质特化结构，主要成分包括：

• 硫酸软骨素蛋白聚糖：核心成分，尤其是集聚蛋白（Aggrecan）、短蛋白聚糖（Brevican）、神经蛋白聚糖（Neurocan）等。其糖胺聚糖侧链带有密集的负电荷，能结合阳离子和水分子。

• 透明质酸：构成PNNs的骨架，其他组分通过连接蛋白结合其上。

• 连接蛋白：如连接蛋白-1（Link Protein-1），稳定硫酸软骨素蛋白聚糖与透明质酸的连接。

• Tenascin-R：一种糖蛋白，参与PNNs组装和稳定。
  这些分子共同形成一个致密的、带负电的网状笼状结构，包裹神经元特定区域。

2. 功能

• 控制突触可塑性（“分子刹车”）：这是PNNs最著名的功能。它们通过物理屏障作用限制树突棘的形态变化和轴突的侧向生长。通过隔离突触，限制神经递质和神经营养因子（如BDNF）的扩散，并稳定现有突触连接，从而显著降低结构性突触可塑性。因此，PNNs的形成被视为发育关键期关闭的分子标志之一。

• 稳定现有突触：PNNs通过固定突触后受体（如GABA_A受体）和细胞粘附分子，保护成熟突触免受不必要的重塑，确保长期记忆的稳定和神经回路功能的保真度。

• 离子缓冲与神经保护：带负电的PNNs可以结合并缓冲细胞外钾离子（K⁺）和钙离子（Ca²⁺），调节神经元周围的离子微环境，并可能限制兴奋性毒素和自由基的扩散。

• 神经元识别与存活：可能参与神经元的身份识别，并为某些神经元（如PV⁺中间神经元）提供必要的营养支持。

3. 在发育关键期中的作用
视觉系统关键期是研究PNNs功能的经典模型：

• 关键期开启：GABA能抑制性（特别是PV⁺中间神经元）的成熟是开启关键期的主要驱动力。

• PNNs的形成与关键期高峰：随着PV⁺神经元的成熟，其周围开始形成PNNs，此时皮层可塑性达到顶峰。

• PNNs的成熟与关键期关闭：PNNs完全成熟后，像一道物理“刹车”，极大地限制了突触的重排能力，导致关键期关闭。实验证据：在成年动物中，使用软骨素酶ABC（Chondroitinase ABC）降解PNNs中的硫酸软骨素侧链，可以部分重启视皮层、听觉皮层和前额叶皮层的可塑性，使成年动物重新获得类似关键期内的经验依赖重组能力。

4. 研究方法

• 组织化学染色：使用植物凝集素荆豆凝集素-I（Wisteria floribunda agglutinin, WFA）特异性标记PNNs（结合N-乙酰半乳糖胺），是最常用的染色方法。也可使用针对集聚蛋白、硫酸软骨素等组分的抗体。

• 行为与可塑性分析：结合PNNs降解（如脑内注射软骨素酶ABC）或基因敲除（如集聚蛋白敲除），研究其对学习记忆、恐惧消退、成瘾行为以及感觉皮层可塑性的影响。

• 电生理学：记录PNNs降解后神经元兴奋性、突触传递和可塑性的变化。

• 活体成像：结合双光子显微镜，观察PNNs在学习和疾病模型中的动态变化。

5. 病理关联
PNNs的异常与多种神经系统疾病密切相关：

• 精神分裂症：前额叶皮层和杏仁核等脑区的PNNs密度显著降低，特别是围绕PV⁺中间神经元的PNNs。这与伽马振荡异常、工作记忆和认知灵活性缺陷相关。

• 阿尔茨海默病：海马和皮层的PNNs结构受损，可能与突触不稳定、记忆丧失和β-淀粉样蛋白的积累有关。

• 癫痫：癫痫灶周围PNNs发生重构，可能既是抑制异常兴奋的结果，也可能加剧了网络的不稳定性。

• 药物成瘾：在奖赏相关脑区（如伏隔核、前额叶皮层），药物暴露会改变PNNs的表达，固化与成瘾相关的病理性记忆和突触连接。

• 创伤后应激障碍与恐惧记忆：PNNs的过度稳定可能阻碍恐惧记忆的消退，降解杏仁核的PNNs有助于促进消退学习。

• 中风与脊髓损伤：损伤后，PNNs在损伤周边区增多，形成抑制轴突再生的屏障，降解PNNs可促进神经再生和功能恢复。

6. 治疗潜力
由于PNNs是限制成年大脑可塑性和修复的关键障碍，靶向PNNs成为极具前景的治疗策略：

• 促进功能恢复：在脑损伤、脊髓损伤后，降解PNNs可促进轴突发芽、突触重组和功能重建。

• 治疗精神疾病：通过调节PNNs来恢复皮层环路的可塑性和E/I平衡（如增强恐惧消退）。

• 延缓认知衰退：在神经退行性疾病中，维持PNNs的完整性可能有助于稳定突触和记忆。

关键词（Keywords）

• 围神经元网 Perineuronal Nets (PNNs)

• 细胞外基质 Extracellular Matrix (ECM)

• 硫酸软骨素蛋白聚糖 Chondroitin Sulfate Proteoglycans (CSPGs)

• 发育关键期 Critical Period

• 可塑性刹车 Plasticity Brake

• 小白蛋白阳性神经元 Parvalbumin-Positive (PV⁺) Neurons

• 软骨素酶ABC Chondroitinase ABC

参考文献

1. Pizzorusso, T., Medini, P., Berardi, N., Chierzi, S., Fawcett, J. W., & Maffei, L. (2002). Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science, *298*(5596), 1248–1251.（里程碑论文，展示降解PNNs可重启成年视觉可塑性）

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