扩散性抑制

扩散性抑制（Spreading Depression， SD）是中枢神经系统（尤其是大脑皮层和海马）的一种病理生理波，其特征为神经元和胶质细胞的强烈、持久的去极化，伴随神经活动的完全抑制，并以缓慢的速度（约2-5毫米/分钟）在脑组织中传播。SD不依赖于动作电位的突触传递，是脑组织对严重刺激（如缺血、创伤、高钾、直接电刺激）的一种全脑或区域性反应。自1944年由巴西神经科学家Aristides Leão首次描述以来，SD已被确认为偏头痛先兆的神经生物学基础，并在多种急性脑损伤中起关键作用。

1. 核心特征与电生理表现

• 传播性：以恒定速度在皮层表面或深度组织（如海马）中传播，范围可达数厘米。

• 电生理标志：

  • 直流电位负向漂移：场电位记录中可见一个大幅（10-30 mV）、持续约1分钟的负向偏移，反映了大规模的跨膜电流和离子失衡。

  • 脑电图/场电位抑制：在SD波经过的区域，自发和诱发的电活动（如EEG， ECoG）被完全抑制数分钟至数十分钟，故称“抑制”。

  • 神经元和胶质细胞膜电位去极化：细胞内记录显示，膜电位迅速去极化至接近零电位，并持续数十秒。

• 伴随事件：

  • 细胞外离子浓度剧烈变化：钾离子浓度（[K⁺]₀）从3-4 mM骤升至20-60 mM；钙离子浓度（[Ca²⁺]₀）从~1.2 mM降至0.1 mM以下；同时伴有Na⁺、Cl⁻内流和H⁺浓度变化。

  • 细胞肿胀（水肿）：由于离子失衡导致水内流，细胞外空间缩小。

  • 能量代谢危机：为恢复离子梯度，Na⁺/K⁺-ATP酶等离子泵超负荷工作，导致ATP急剧消耗，乳酸堆积。

  • 血流动力学改变：SD波前方常出现短暂充血，紧随其后是持续数小时的低灌注（扩散性低血量），加剧能量供需矛盾。

2. 触发与传播机制

• 触发：需要强烈的去极化刺激达到阈值。常见诱因包括：缺血缺氧、机械性创伤（如针刺）、局部高钾（>20 mM）、谷氨酸大量释放、直接电刺激。

• 传播机制（正反馈循环）：

  1. 初始去极化：触发点细胞外K⁺升高或谷氨酸释放，导致神经元去极化。

  2. 电压门控通道开放：去极化激活电压门控钠通道和钙通道，导致Na⁺、Ca²⁺大量内流，进一步去极化。

  3. 谷氨酸大量释放：去极化触发突触前谷氨酸囊泡大量胞吐，激活突触后NMDA受体等，引起更多阳离子内流。

  4. K⁺外流与扩散：强烈的去极化导致神经元和胶质细胞通过电压门控钾通道和非选择性阳离子通道大量释放K⁺到细胞外。

  5. 邻近细胞激活：升高的[K⁺]₀扩散至邻近组织，去极化静息细胞，使其达到阈值，从而在组织中再生性地传播波阵面。间隙连接可能加速K⁺和去极化电流的扩散。

3. 功能与病理意义

• 偏头痛先兆：SD被广泛认为是有先兆偏头痛中视觉、感觉或语言症状（如闪光暗点、感觉异常）的起源。SD波在枕叶视觉皮层（或其他感觉皮层）的缓慢传播，对应于症状在空间的渐进式发展。SD释放的钾离子、谷氨酸、花生四烯酸、炎症因子等可激活三叉神经血管系统，引发头痛。

• 急性脑损伤中的核心角色：

  • 脑缺血/中风：在缺血半暗带，SD会反复自发发生（围梗死去极化），每次SD都加剧离子失衡和能量消耗，促进半暗带向梗死核心转化，扩大最终损伤面积。抑制SD是神经保护的重要策略。

  • 创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、脑出血、急性肝衰竭等均可诱发SD，加重继发性损伤。

  • 癫痫：在某些类型的癫痫（如新皮质癫痫）中，SD样事件可能参与发作的启动或终止。

• 可能的生理功能假说：在极低频率下，SD样事件可能参与睡眠-觉醒周期的调节或大脑功能的“重置”，但尚存争议。

4. 研究方法

• 电生理学：使用直流耦合放大器记录场电位的直流电位变化，是检测SD的金标准。同时记录EEG/ECoG观察活动抑制。

• 离子选择性微电极：同步记录细胞外K⁺、Ca²⁺、pH的动态变化。

• 光学成像：

  • 内源性光学信号成像：利用SD引起的细胞肿胀、血容量变化进行成像。

  • 电压敏感染料成像：直接观察膜电位的大规模变化。

  • 钙成像：观察细胞内钙超载。

• 激光多普勒血流仪：监测SD相关的脑血流变化。

• 在体动物模型：在颅窗制备的动物模型（如啮齿类、猫）中进行研究，模拟临床相关损伤。

5. 临床监测与治疗意义

• 神经重症监护：在严重创伤性脑损伤或大面积脑梗死患者的大脑中，通过皮层电极阵列可检测到SD的发生。SD的频率与不良预后密切相关，使其成为有价值的实时病理生理生物标志物。

• 治疗靶点：

  • NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮、镁剂）可通过阻断谷氨酸兴奋毒性抑制SD，在临床重症监护中显示出应用前景。

  • 其他药物：如托吡酯、拉莫三嗪等可能通过不同机制（如阻断钠通道、增强GABA）抑制SD。

  • 低温疗法：可降低SD发生率。

关键词（Keywords）

• 扩散性抑制 Spreading Depression (SD)

• 偏头痛先兆 Migraine Aura

• 围梗死去极化 Peri-Infarct Depolarizations (PIDs)

• 直流电位负向漂移 Negative Direct Current (DC) Shift

• 细胞外钾离子 Extracellular Potassium ([K⁺]₀)

• 神经血管耦合 Neurovascular Coupling

• 脑损伤 Brain Injury

参考文献

1. Leão, A. A. P. (1944). Spreading depression of activity in the cerebral cortex. Journal of Neurophysiology, *7*(6), 359–390.（原始发现论文）

2. Somjen, G. G. (2001). Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization. Physiological Reviews, *81*(3), 1065–1096.（权威综述）

3. Charles, A. C., & Baca, S. M. (2013). Cortical spreading depression and migraine. Nature Reviews Neurology, *9*(11), 637–644.

4. Dreier, J. P. (2011). The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease. Nature Medicine, *17*(4), 439–447.

5. Lauritzen, M., et al. (2011). Clinical relevance of cortical spreading depression in neurological disorders: migraine, malignant stroke, subarachnoid and intracranial hemorrhage, and traumatic brain injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, *31*(1), 17–35.

6. Hartings, J. A., et al. (2017). The continuum of spreading depolarizations in acute cortical lesion development: What do we know? Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, *37*(5), 1571–1601.