嘌呤能信号

嘌呤能信号（Purinergic Signaling）是指细胞利用细胞外嘌呤和嘧啶核苷酸（主要是ATP、ADP、UTP、UDP及其代谢产物腺苷）作为信号分子，通过激活细胞膜上特异的嘌呤能受体，介导细胞间通讯的一整套复杂系统。该概念由Geoffrey Burnstock教授于1972年首次提出，现已发展成为生理学和病理学中的一个重要领域。嘌呤能信号广泛参与神经传递、神经胶质交互、血管调节、免疫炎症、疼痛感知、组织发育与修复等几乎所有的生命过程。

1. 核心组分：信号分子、受体与酶

• 信号分子：

  • 核苷三磷酸：ATP是主要且研究最深入的信号分子。UTP也发挥重要作用。

  • 核苷二磷酸：ADP、UDP。

  • 核苷单磷酸：AMP。

  • 核苷：腺苷（Adenosine）是ATP的终末代谢产物，但通过其独立的受体系统（P1受体）发挥截然不同的、通常为抑制性的作用。

• 受体家族：

  • P1受体：对腺苷敏感的G蛋白偶联受体（GPCRs），包括A₁， A₂A， A₂B， A₃四个亚型，主要介导抑制性、保护性和调节性效应。

  • P2受体：对ATP/ADP/UTP/UDP敏感的受体，分为两大家族：

    • P2X受体：离子型受体（配体门控阳离子通道），有P2X1-P2X7七个亚型，介导快速（毫秒级）兴奋性反应。

    • P2Y受体：代谢型受体（GPCRs），至少有8种亚型（P2Y1， 2， 4， 6， 11， 12， 13， 14），介导缓慢（秒至分钟级）且多样的细胞信号。

• 胞外核苷酸酶：负责信号终止和代谢产物生成的关键酶系。级联反应通常为：

  • ATP/ADP → (NTPDase1/CD39) → AMP → (5‘-核苷酸酶/CD73) → 腺苷。

  • 此过程不仅终止了ATP/P2信号，还启动了腺苷/P1信号，实现了信号性质的动态转换（从兴奋/促炎到抑制/抗炎）。

2. 释放机制
ATP等核苷酸通过多种受控方式释放到细胞外空间：

• 囊泡胞吐：神经元和部分内分泌细胞将ATP与经典递质（如谷氨酸、去甲肾上腺素）共储存于囊泡并协同释放。

• 连接蛋白和Pannexin半通道：在细胞肿胀、缺氧、代谢抑制或受体（如P2X7）过度激活时开放，允许ATP直接通过。

• 容积调节性阴离子通道。

• ATP结合盒转运蛋白。

• 细胞损伤/坏死：大量释放ATP作为“危险信号”。

3. 在中枢神经系统中的关键作用
嘌呤能信号是神经元-胶质细胞-血管单元信息交流的核心语言之一：

• 快速突触传递：在特定脑区（如脑干、脊髓背角），ATP作为共递质通过P2X受体介导快速的兴奋性突触后电流。

• 神经调质作用：通过P2Y受体广泛调节神经元的兴奋性、突触可塑性和神经递质释放。

• 胶质细胞通讯：星形胶质细胞释放的ATP通过P2Y受体依赖的钙波在胶质网络中传播，是长距离信号整合的基础。

• 神经血管耦合：神经元/胶质细胞活动释放的ATP，通过作用于血管壁细胞的P2Y受体，参与局部脑血流的精细调节。

• 伤害性感受与疼痛：初级感觉神经元上的P2X3和P2X2/3受体是感知组织损伤和炎症的关键分子传感器，其过度激活是多种慢性疼痛的核心机制。

• 神经免疫与炎症：

  • 小胶质细胞是CNS中嘌呤能信号的关键感受器和执行者。其上的P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y12受体被ATP等激活后，驱动其向损伤部位迁移、释放促炎因子（如IL-1β， TNF-α）和神经营养因子（如BDNF），在神经保护与损伤中扮演双重角色。

  • 腺苷通过A₁和A₂A受体发挥强大的抗炎和神经保护作用。

• 稳态与代谢：参与睡眠-觉醒调节（腺苷积累促进睡眠）、能量代谢和渗透压调节。

4. 病理关联与治疗靶点
嘌呤能信号失调是多种疾病的共同特征，其受体和酶成为重要的药物靶点：

• 疼痛：靶向P2X3受体的拮抗剂（如Gefapixant）已获批用于治疗难治性慢性咳嗽，并正在开发用于疼痛。P2X4和P2X7受体也是疼痛治疗的潜在靶点。

• 血栓性疾病：P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛等）是全球最广泛使用的抗血小板药物，用于预防心肌梗死和缺血性卒中。

• 炎症与自身免疫病：P2X7受体拮抗剂在类风湿关节炎、炎症性肠病、抑郁症等的临床试验中显示出潜力。

• 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化中，小胶质细胞和星形胶质细胞的嘌呤能信号（特别是P2X7， P2Y12）异常激活，加剧神经炎症和神经元死亡。

• 癌症：肿瘤微环境中的ATP和腺苷水平影响肿瘤生长、血管生成、免疫逃逸和化疗耐药。靶向CD39/CD73-腺苷轴是癌症免疫治疗的新策略。

• 膀胱功能障碍：膀胱上皮和感觉神经上的P2X3受体参与尿急信号的产生。

5. 研究方法

• 药理学：使用日益增多的亚型选择性激动剂/拮抗剂（如A-317491用于P2X3， A-438079用于P2X7， MRS2500用于P2Y1）。

• 电生理学与成像：记录P2X受体电流或P2Y受体介导的钙信号。

• 遗传学模型：基因敲除/敲入小鼠研究特定组分在生理和疾病模型中的功能。

• 生物化学与分子生物学：检测胞外核苷酸酶活性、受体表达和信号通路激活。

• 行为学：在疼痛、认知、情绪等动物模型中评估嘌呤能药物的效果。

关键词（Keywords）

• 嘌呤能信号 Purinergic Signaling

• ATP（三磷酸腺苷） Adenosine Triphosphate (ATP)

• P2受体 P2 Receptors (P2X, P2Y)

• 胞外核苷酸酶 Ectonucleotidases (CD39, CD73)

• 腺苷受体 Adenosine Receptors (P1 Receptors)

• 神经炎症 Neuroinflammation

• 伤害性感受 Nociception

参考文献

1. Burnstock, G. (2007). Physiology and pathophysiology of purinergic neurotransmission. Physiological Reviews, *87*(2), 659–797.（该领域的权威奠基性综述）

2. Burnstock, G. (1972). Purinergic nerves. Pharmacological Reviews, *24*(3), 509–581.（开创性论文）

3. Khakh, B. S., & North, R. A. (2012). Neuromodulation by extracellular ATP and P2X receptors in the CNS. Neuron, *76*(1), 51–69.

4. Abbracchio, M. P., Burnstock, G., Verkhratsky, A., & Zimmermann, H. (2009). Purinergic signalling in the nervous system: an overview. Trends in Neurosciences, *32*(1), 19–29.

5. Di Virgilio, F., Sarti, A. C., Falzoni, S., De Marchi, E., & Adinolfi, E. (2018). Extracellular ATP and P2 purinergic signalling in the tumour microenvironment. Nature Reviews Cancer, *18*(10), 601–618.

6. Fields, R. D., & Burnstock, G. (2006). Purinergic signalling in neuron–glia interactions. Nature Reviews Neuroscience, *7*(6), 423–436.