癌症基因

1.1 原癌基因 (Proto-oncogene)

• 定义：在正常细胞中，原癌基因编码的蛋白通常参与促进细胞生长、增殖和存活的信号通路。它们如同细胞的“油门”。
• 致癌机制：当原癌基因通过点突变、基因扩增、染色体易位等方式被激活（Activation）成为癌基因（Oncogene）时，其蛋白产物会功能获得（Gain-of-function），即活性过强或不受调控，持续驱动细胞分裂。例如：
  • RAS 家族基因：常见的点突变使其失去GTP酶活性，持续处于“开启”状态，传递促生长信号。
  • MYC 基因：扩增或过表达，导致大量促进细胞周期和代谢的基因异常转录。
  • BCR-ABL1 融合基因：由染色体易位产生，具有持续活化的酪氨酸激酶活性，是慢性髓系白血病的标志。

1.2 肿瘤抑制基因 (Tumor suppressor gene, TSG)

• 定义：在正常细胞中，肿瘤抑制基因编码的蛋白通常负责抑制细胞增殖、促进DNA修复或诱导异常细胞死亡（凋亡）。它们如同细胞的“刹车”和“基因组守护者”。
• 致癌机制：肿瘤抑制基因需要两个等位基因都失活才能丧失功能，遵循二次打击假说（Two-hit hypothesis）。其失活导致功能丧失（Loss-of-function），移除对细胞生长的限制。例如：
  • TP53 基因：最常见的突变癌症基因，其编码的p53蛋白在DNA损伤时介导细胞周期阻滞、修复或凋亡。突变使其失活，导致基因组不稳定。
  • RB1 基因：控制细胞周期从G1期进入S期的关键开关，其失活导致细胞周期失控。
  • PTEN 基因：拮抗PI3K-AKT促生存信号通路的重要磷酸酶，其失活导致细胞过度生长和存活。

1.3 其他类别

• DNA损伤修复基因（DNA damage repair gene）：如BRCA1、BRCA2。其本身属于肿瘤抑制基因，但功能更专一于修复DNA双链断裂。其胚系突变大幅增加患癌风险（如乳腺癌、卵巢癌），主要通过导致基因组不稳定性（Genomic instability）间接致癌。
• 表观遗传修饰基因：如DNMT3A、TET2、EZH2等，其突变改变全基因组的甲基化或组蛋白修饰模式，影响大量基因表达，从而驱动癌症。

癌症基因的鉴定主要通过：

• 家族性癌症连锁分析：寻找在高癌家族中共分离的遗传位点（如BRCA1的发现）。
• 体细胞突变全景图谱：通过大规模癌症基因组测序项目（如TCGA、ICGC），系统比对癌组织与正常组织的基因组，发现高频突变基因。
• 功能验证：在细胞或动物模型中，通过引入候选癌基因观察其转化能力，或敲除候选抑癌基因观察其促肿瘤效应。

癌症基因的鉴定是精准肿瘤学（Precision oncology）的基础：

• 诊断与分型：特定癌症基因改变可用于疾病分类和预后判断（如EGFR突变用于非小细胞肺癌分型）。
• 治疗靶点：针对特定癌基因产物开发的靶向药物（Targeted therapy）是癌症治疗的革命。例如：
  • 针对BCR-ABL的伊马替尼。
  • 针对EGFR突变体的吉非替尼、奥希替尼。
  • 针对BRAF V600E突变的维莫非尼。
• 合成致死策略：利用肿瘤特异性基因缺陷开发疗法。最著名的例子是使用PARP抑制剂治疗携带BRCA1/2突变的肿瘤。

• 驱动基因 vs. 乘客基因（Driver gene vs. Passenger gene）：
  • 驱动基因：其突变直接为癌细胞提供了生长优势，是癌症发生发展的“推手”，是真正的癌症基因。
  • 乘客基因：其突变在癌细胞中随机出现，但不提供生长优势，只是癌症基因组不稳定性的“副产品”。
• 癌基因成瘾（Oncogene addiction）：癌细胞对其某个激活的癌基因信号通路产生异常依赖，抑制该通路可选择性杀死癌细胞。
• 肿瘤异质性（Tumor heterogeneity）：同一肿瘤内不同细胞可能携带不同的癌症基因突变，导致治疗抵抗和复发。

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