癌症基因

癌症基因 （Cancer Gene）

癌症基因（Cancer gene）是指其序列或表达水平的异常改变（突变、扩增、重排、表观遗传沉默等）能够直接促进或导致癌症（Cancer）发生和发展的基因。这些基因的异常破坏了细胞正常的生长、分裂、修复和死亡程序，赋予细胞恶性表型。癌症基因并非一类独立的基因，而是根据其在致癌过程中的功能角色被定义的，主要分为两大核心类别：原癌基因（Proto-oncogene）和肿瘤抑制基因（Tumor suppressor gene）。

1. 主要类别与功能机制

• 1.1 原癌基因 (Proto-oncogene)

  • 定义：在正常细胞中，原癌基因编码的蛋白通常参与促进细胞生长、增殖和存活的信号通路。它们如同细胞的“油门”。

  • 致癌机制：当原癌基因通过点突变、基因扩增、染色体易位等方式被激活（Activation）成为癌基因（Oncogene）时，其蛋白产物会功能获得（Gain-of-function），即活性过强或不受调控，持续驱动细胞分裂。例如：

    • RAS 家族基因：常见的点突变使其失去GTP酶活性，持续处于“开启”状态，传递促生长信号。

    • MYC 基因：扩增或过表达，导致大量促进细胞周期和代谢的基因异常转录。

    • *BCR-ABL1* 融合基因：由染色体易位产生，具有持续活化的酪氨酸激酶活性，是慢性髓系白血病的标志。

• 1.2 肿瘤抑制基因 (Tumor suppressor gene, TSG)

  • 定义：在正常细胞中，肿瘤抑制基因编码的蛋白通常负责抑制细胞增殖、促进DNA修复或诱导异常细胞死亡（凋亡）。它们如同细胞的“刹车”和“基因组守护者”。

  • 致癌机制：肿瘤抑制基因需要两个等位基因都失活才能丧失功能，遵循二次打击假说（Two-hit hypothesis）。其失活导致功能丧失（Loss-of-function），移除对细胞生长的限制。例如：

    • TP53 基因：最常见的突变癌症基因，其编码的p53蛋白在DNA损伤时介导细胞周期阻滞、修复或凋亡。突变使其失活，导致基因组不稳定。

    • RB1 基因：控制细胞周期从G1期进入S期的关键开关，其失活导致细胞周期失控。

    • PTEN 基因：拮抗PI3K-AKT促生存信号通路的重要磷酸酶，其失活导致细胞过度生长和存活。

• 1.3 其他类别

  • DNA损伤修复基因（DNA damage repair gene）：如BRCA1， BRCA2。其本身属于肿瘤抑制基因，但功能更专一于修复DNA双链断裂。其胚系突变大幅增加患癌风险（如乳腺癌、卵巢癌），主要通过导致基因组不稳定性（Genomic instability）间接致癌。

  • 表观遗传修饰基因：如DNMT3A， TET2， EZH2等，其突变改变全基因组的甲基化或组蛋白修饰模式，影响大量基因表达，从而驱动癌症。

2. 发现与鉴定

癌症基因的鉴定主要通过：

• 家族性癌症连锁分析：寻找在高癌家族中共分离的遗传位点（如BRCA1的发现）。

• 体细胞突变全景图谱：通过大规模癌症基因组测序项目（如TCGA， ICGC），系统比对癌组织与正常组织的基因组，发现高频突变基因。

• 功能验证：在细胞或动物模型中，通过引入候选癌基因观察其转化能力，或敲除候选抑癌基因观察其促肿瘤效应。

3. 与精准医疗的关联

癌症基因的鉴定是精准肿瘤学（Precision oncology）的基础：

• 诊断与分型：特定癌症基因改变可用于疾病分类和预后判断（如EGFR突变用于非小细胞肺癌分型）。

• 治疗靶点：针对特定癌基因产物开发的靶向药物（Targeted therapy）是癌症治疗的革命。例如：

  • 针对BCR-ABL的伊马替尼。

  • 针对EGFR突变体的吉非替尼、奥希替尼。

  • 针对BRAF V600E突变的维莫非尼。

• 合成致死策略：利用肿瘤特异性基因缺陷开发疗法。最著名的例子是使用PARP抑制剂治疗携带*BRCA1/2*突变的肿瘤。

4. 重要概念

• 驱动基因 vs. 乘客基因（Driver gene vs. Passenger gene）：

  • 驱动基因：其突变直接为癌细胞提供了生长优势，是癌症发生发展的“推手”，是真正的癌症基因。

  • 乘客基因：其突变在癌细胞中随机出现，但不提供生长优势，只是癌症基因组不稳定性的“副产品”。

• 癌基因成瘾（Oncogene addiction）：癌细胞对其某个激活的癌基因信号通路产生异常依赖，抑制该通路可选择性杀死癌细胞。

• 肿瘤异质性（Tumor heterogeneity）：同一肿瘤内不同细胞可能携带不同的癌症基因突变，导致治疗抵抗和复发。

参考文献

1. Vogelstein, B., et al. (2013). Cancer genome landscapes. Science, 339(6127), 1546-1558. （经典综述，阐述了癌症基因的发现方法和核心概念，如驱动基因与乘客基因）

2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646-674. （癌症特征理论的更新，所有特征均与特定癌症基因的功能相关）

3. Martincorena, I., & Campbell, P. J. (2015). Somatic mutation in cancer and normal cells. Science, 349(6255)， 1483-1489. （探讨了体细胞突变在癌症与正常组织中的分布与意义）

4. Tate, J. G., et al. (2019). COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Research, 47(D1), D941-D947. （介绍最重要的癌症体细胞突变数据库，是研究癌症基因的核心资源）

5. Hyman, D. M., Taylor, B. S., & Baselga, J. (2017). Implementing genome-driven oncology. Cell, 168(4)， 584-599. （讨论了癌症基因组知识如何转化为临床精准医疗实践）