表观遗传修饰基因

表观遗传修饰基因 （Epigenetic Modifier Gene）

表观遗传修饰基因（Epigenetic modifier gene）是指编码能够建立、维持、解读或擦除表观遗传标记（Epigenetic marks）的酶或调控蛋白的基因。这些基因的产物通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA介导的沉默等机制，在不改变DNA序列的前提下，动态地控制基因的表达状态，从而影响细胞分化、发育、环境适应及疾病发生。其功能异常是癌症等疾病的重要驱动力。

1. 核心分类与功能

根据其作用的表观遗传机制，主要分为以下几类：

• 1.1 DNA甲基化修饰酶基因

  • DNA甲基转移酶：如 DNMT1（维持甲基化）、DNMT3A、DNMT3B（从头甲基化），负责将甲基基团添加到胞嘧啶（CpG岛）。

  • DNA去甲基化酶：如 TET1、TET2、TET3，通过氧化反应启动DNA主动去甲基化过程。

• 1.2 组蛋白修饰酶基因

  • 组蛋白乙酰化：

    • 组蛋白乙酰转移酶：如 KAT2A、CREBBP、EP300，添加乙酰基，通常促进染色质开放和基因转录。

    • 组蛋白去乙酰化酶：如 *HDAC1-11*、*SIRT1-7*，移除乙酰基，通常促进染色质压缩和基因沉默。

  • 组蛋白甲基化：

    • 组蛋白甲基转移酶：如 EZH2（催化H3K27me3，抑制）、SETD2（催化H3K36me3，活化）、MLL家族（催化H3K4me3，活化）。

    • 组蛋白去甲基化酶：如 KDM6A（去除H3K27me3）、KDM5A（去除H3K4me3）。

  • 其他修饰：还包括磷酸化、泛素化等修饰的相关酶基因。

• 1.3 染色质量塑复合物基因

  • 编码SWI/SNF、ISWI、CHD、INO80等复合物的亚基（如 ARID1A、SMARCA4、PBRM1）。这些复合物利用ATP水解的能量，滑动、驱逐或替换核小体，改变染色质的可及性。

• 1.4 非编码RNA调控相关基因

  • 参与microRNA、长链非编码RNA加工和功能的基因，它们通过序列互补介导转录后或转录水平的基因沉默。

2. 在正常生物学中的作用

• 细胞命运决定：在干细胞分化和胚胎发育过程中，精确的时空特异性基因表达模式由表观遗传修饰动态调控。

• 基因组印记与X染色体失活：导致亲本等位基因或一条X染色体的特异性沉默。

• 环境响应与可塑性：允许生物体在不改变基因型的情况下，通过表观遗传调整来适应营养、压力等环境变化。

• 维持基因组稳定性：参与沉默转座子、维持端粒和着丝粒异染色质结构。

3. 在癌症中的驱动作用

表观遗传修饰基因是癌症中最常发生突变的基因类别之一，可作为癌基因或肿瘤抑制基因：

• 功能获得性突变（癌基因化）：导致全局性或局域性异常的表观遗传沉默或激活。

  • 例：EZH2 的激活突变或过表达，导致抑癌基因被H3K27me3过度标记而沉默（如淋巴瘤）。

  • 例：DNMT3A 的特定突变可能增强其甲基化活性。

• 功能丧失性突变（抑癌基因失活）：导致表观遗传失调和基因表达失控。

  • 例：TET2、*IDH1/2*（通过产生致癌代谢物抑制TET2功能）突变，导致DNA高甲基化表型（常见于白血病、胶质瘤）。

  • 例：ARID1A、PBRM1 等染色质量塑复合物基因的失活突变，广泛影响染色质可及性（常见于肾癌、卵巢癌等）。

• 意义：表观遗传改变是可逆的，这使其成为极具吸引力的治疗靶点。

4. 作为治疗靶点

• 表观遗传药物（“ epidrugs”）：

  • DNA甲基转移酶抑制剂：阿扎胞苷、地西他滨，用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。

  • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：伏立诺他、罗米地辛，用于治疗T细胞淋巴瘤。

  • EZH2抑制剂：他泽司他，用于治疗携带 EZH2 突变的滤泡性淋巴瘤。

• 联合治疗：与化疗、靶向治疗或免疫治疗联用，通过逆转免疫相关基因的沉默或增强肿瘤抗原呈递，提高疗效。

• 合成致死策略：例如，ARID1A 缺失的癌细胞对EZH2抑制剂或PARP抑制剂敏感。

5. 与其他概念的关联

• 表观遗传与遗传的互动：表观遗传修饰基因本身的突变是遗传事件，但其后果是改变表观遗传景观。

• 癌症标志：表观遗传失调是Hanahan和Weinberg定义的癌症标志之一，它使癌细胞获得无限复制潜能、逃避免疫监视等。

• 克隆进化：表观遗传变化可被克隆性选择，参与肿瘤的进化和异质性形成。

参考文献

1. Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2011). A decade of exploring the cancer epigenome — biological and translational implications. Nature Reviews Cancer, 11(10)， 726-734. （总结了癌症表观遗传学十年进展的经典综述）

2. You, J. S., & Jones, P. A. (2012). Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin? Cancer Cell, 22(1)， 9-20. （探讨了遗传与表观遗传改变在癌症中的相互作用）

3. Plass, C., et al. (2013). Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns in cancer. Nature Reviews Genetics, 14(11)， 765-780. （系统综述了表观遗传修饰基因突变及其对染色质全局模式的影响）

4. Shen, H., & Laird, P. W. (2013). Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 153(1)， 38-55. （深入阐述了癌症基因组与表观基因组的相互影响）

5. Bates, S. E. (2020). Epigenetic therapies for cancer. New England Journal of Medicine, 383(7)， 650-663. （全面回顾了表观遗传药物的临床发展、应用与挑战）