精准肿瘤学
精准肿瘤学 （Precision Oncology）
精准肿瘤学（Precision oncology）是现代肿瘤学的一个分支与治疗范式，其核心在于利用肿瘤患者的个体特异性分子信息（如基因组、转录组、蛋白质组、表观基因组等），来指导诊断、预测预后、选择最有效的治疗策略，并监测治疗反应。其目标是实现“在正确的时间，对正确的患者，使用正确的药物”，从而提高疗效，减少不必要的毒副作用。它代表了从基于器官和组织学的传统治疗，向基于分子驱动机制的个体化治疗的转变。
1. 核心理念与技术基础
精准肿瘤学建立在两大支柱之上：
分子诊断技术：
下一代测序（NGS）：包括靶向测序、全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS），用于全面鉴定肿瘤中的驱动基因突变、乘客基因突变、拷贝数变异、基因融合等。
液体活检（Liquid biopsy）：通过分析循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体，无创地获取肿瘤分子图谱，可用于早期检测、监测耐药和评估肿瘤异质性。
对肿瘤生物学的深入理解：特别是关于癌基因成瘾、信号通路、肿瘤微环境和免疫逃逸机制的知识。
2. 主要实践策略
基于生物标志物的靶向治疗：
针对由特定分子改变驱动的肿瘤，使用相应的小分子抑制剂或单克隆抗体。
经典范例：使用EGFR-TKI治疗携带 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌；使用抗HER2疗法治疗 HER2 扩增的乳腺癌；使用BRAF抑制剂治疗 BRAF V600E 突变的黑色素瘤。
匹配的前提是进行伴随诊断（Companion diagnostic）。
免疫治疗的生物标志物：
筛选可能对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）有反应的患者。标志物包括：
PD-L1表达水平
肿瘤突变负荷（TMB）
微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）
临床试验匹配与篮子试验/伞式试验：
篮子试验：招募携带相同分子靶点（如NTRK融合）的不同类型肿瘤患者，测试针对该靶点的药物。
伞式试验：针对单一癌种（如肺癌），根据患者的不同分子亚型，将其分配至不同的靶向治疗组。
基于机制的联合疗法：
针对获得性耐药机制设计联合用药（如EGFR-TKI联合MET抑制剂克服MET扩增耐药）。
利用合成致死原理（如PARP抑制剂治疗BRCA突变肿瘤）。
3. 工作流程
样本获取与分子分析：获取肿瘤组织（或血液）样本，进行NGS等分子检测。
数据解读与报告：生物信息学分析生成突变列表，由分子肿瘤委员会解读，区分驱动突变与乘客突变，并提供治疗建议（包括已批准疗法、临床试验或超说明书用药可能性）。
临床决策：医生结合患者临床状况，与患者共同制定个体化治疗方案。
动态监测：治疗期间通过影像学和液体活检监测疗效和耐药情况，及时调整策略。
4. 优势与挑战
优势：
提高疗效：为部分患者带来前所未有的高缓解率。
减少无效治疗：避免对不可能获益的患者使用有毒或昂贵的药物。
发现新靶点：推动新药研发和临床试验设计。
挑战：
肿瘤异质性：原发灶与转移灶、瘤内不同区域的分子图谱可能不同，单次活检可能无法代表全貌。
耐药性：几乎不可避免，需要持续监测和开发新一代药物/联合策略。
成本与可及性：先进测序和靶向药物费用高昂，存在医疗不平等问题。
数据解读复杂性：对意义未明变异（VUS）的解读以及如何整合海量多组学数据是巨大挑战。
罕见突变：许多患者的驱动突变可能非常罕见，缺乏对应药物。
5. 未来方向
多组学整合：结合基因组、转录组、蛋白质组、免疫组数据，构建更全面的肿瘤图谱。
人工智能与大数据：利用AI分析临床和分子数据，预测最佳治疗方案和预后。
早期检测与预防：将精准医学应用于癌症风险预测和早期筛查。
细胞疗法与疫苗：开发个性化的CAR-T细胞疗法、肿瘤新生抗原疫苗。
参考文献
Collins, F. S., & Varmus, H. (2015). A new initiative on precision medicine. New England Journal of Medicine, 372(9), 793-795. （美国总统精准医疗计划的倡议书，定义了广义的精准医疗）
Vogelstein, B., et al. (2013). Cancer genome landscapes. Science, 339(6127), 1546-1558. （提供了癌症基因组学的全景视图，是精准肿瘤学的基因组学基础）
Tannock, I. F., & Hickman, J. A. (2016). Limits to personalized cancer medicine. New England Journal of Medicine, 375(13), 1289-1294. （对精准肿瘤学的局限性进行了批判性思考）
Hyman, D. M., Taylor, B. S., & Baselga, J. (2017). Implementing genome-driven oncology. Cell, 168(4)， 584-599. （讨论了如何将基因组发现转化为临床实践的具体路径）
Le Tourneau, C., et al. (2015). *Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre， open-label， proof-of-concept， randomised， controlled phase 2 trial*. The Lancet Oncology, 16(13), 1324-1334. （SHIVA试验是早期探索根据分子谱进行跨癌种靶向治疗的重要临床研究，证明了其可行性）
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