基因组不稳定性

1.1 核苷酸水平不稳定性

• 表现：点突变（碱基替换、小片段插入/缺失）频率异常增高。
• 机制：常由DNA损伤反应（DDR）通路缺陷引起，特别是错配修复（MMR）系统缺陷导致微卫星不稳定性，或碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）缺陷。

1.2 染色体水平不稳定性

• 表现：染色体数目异常（非整倍体，Aneuploidy）和/或大规模结构重排（如易位、倒位、缺失、扩增、染色体碎裂）。
• 机制：源于有丝分裂检查点（纺锤体组装检查点）缺陷、着丝粒功能异常、姐妹染色单体粘合缺陷、端粒功能障碍导致的染色体末端融合-断裂-桥循环等。

1.3 微卫星不稳定性

• 表现：简单重复序列（微卫星）的长度因复制错误无法被纠正而发生改变。
• 机制：由错配修复基因（如 MLH1， MSH2， MSH6， PMS2）的功能丧失导致，是遗传性非息肉病性结直肠癌和部分散发性癌症的特征。

内在因素：

• 关键基因突变：肿瘤抑制基因（如 TP53，“基因组守护者”）、癌基因（如 MYC 过表达可诱导复制应激）、DNA修复基因（如 BRCA1/2， ATM， ATR）、有丝分裂检查点基因（如 BUB1， MAD2）等的功能丧失或异常激活。
• 端粒损耗：细胞持续分裂导致端粒缩短，最终引发端粒危机和染色体不稳定。
• 表观遗传失调：影响染色质结构，可能暴露脆性位点或干扰修复蛋白招募。

外在因素：

• 环境致癌物：如电离辐射（引起双链断裂）、紫外线（引起嘧啶二聚体）、化学诱变剂（如烟草烟雾成分）。
• 病毒整合：如HPV、HBV病毒DNA整合到宿主基因组，破坏基因并引发不稳定。

• 合成致死：癌细胞对某些DNA修复通路（如BRCA缺失对PARP抑制）的依赖性增加。
• 免疫原性：高突变负荷产生更多新生抗原，可能使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。
• 复制应激：不稳定性导致的持续DNA损伤使癌细胞对化疗和放疗更脆弱（但也可能促发耐药）。

• PARP抑制剂：利用同源重组修复缺陷癌细胞的合成致死效应。
• ATR/CHK1/WEE1抑制剂：靶向应对复制应激的关键激酶，选择性杀伤具有高水平内在复制应激的癌细胞。
• 免疫疗法：高MSI或高TMB是PD-1/PD-L1抑制剂疗效的预测标志。