肿瘤异质性

肿瘤异质性 （Tumor Heterogeneity）

肿瘤异质性（Tumor heterogeneity）是指在同一肿瘤内部（瘤内异质性）或不同肿瘤病灶之间（瘤间异质性），癌细胞在遗传、表观遗传、转录组、蛋白质组及表型（如增殖、代谢、侵袭、免疫特性）上存在的差异。它是癌症复杂性的核心特征，深刻影响诊断、治疗和预后，是导致治疗抵抗和复发的主要原因之一。

1. 主要类型与起源

• 1.1 瘤内异质性

  • 定义：单个肿瘤内部不同区域或细胞群体间的差异。

  • 起源模型：

    • 克隆进化：肿瘤起始于单个前体细胞，在基因组不稳定性驱动下不断积累突变，形成具有不同驱动基因和乘客基因组合的亚克隆。治疗或微环境压力会筛选出具有优势的亚克隆。

    • 癌症干细胞：假设肿瘤由少数具有自我更新和分化能力的癌症干细胞维持，其产生的子代细胞在分化程度和特性上存在差异。

• 1.2 瘤间异质性

  • 定义：同一患者不同转移灶之间，或不同患者相同病理类型肿瘤之间的差异。

  • 起源：由不同的克隆起源、不同的微环境选择压力以及独立的进化历程导致。

2. 分子基础与驱动因素

• 基因组不稳定性：持续产生新的突变，是异质性的根本遗传来源。

• 表观遗传可塑性：癌细胞在不改变DNA序列的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰等变化，产生不同的基因表达程序，适应环境。

• 微环境选择压力：肿瘤内不同区域的缺氧、营养供应、免疫细胞浸润、基质细胞相互作用等条件不同，对癌细胞施加不同的选择压力，塑造其异质性。

• 治疗压力：化疗、放疗、靶向治疗等选择性杀死敏感细胞，残留的耐药亚克隆得以扩增，导致治疗后异质性改变。

3. 对癌症治疗的主要挑战

• 活检代表性不足：单次活检或单一病灶的检测可能无法捕捉肿瘤的全貌，导致对驱动突变、生物标志物（如PD-L1）状态的误判，影响精准肿瘤学决策。

• 治疗抵抗：

  • 预先存在的耐药亚克隆：治疗前即存在对药物不敏感的亚克隆，治疗后成为主导。

  • 适应性抵抗：治疗压力诱导癌细胞通过可塑性改变（如表观遗传重编程、去分化）获得耐药性。

  • 靶点丢失：靶向治疗可能仅清除依赖该靶点的亚克隆，而其他不依赖的亚克隆继续生长。

• 免疫逃避：具有不同抗原谱的亚克隆可导致“免疫编辑”，使免疫系统无法清除所有癌细胞。异质性的免疫微环境也影响免疫治疗效果。

4. 研究方法与技术

• 单细胞测序：直接在单细胞水平分析基因组、转录组或表观基因组，是解析肿瘤异质性的革命性工具。

• 多区域测序：对同一肿瘤的不同区域进行取样测序，描绘空间异质性。

• 液体活检与循环肿瘤DNA：通过分析血液中的ctDNA，无创地评估全身肿瘤的克隆构成和动态演变，克服空间局限性。

• 谱系追踪：在动物模型中，利用遗传标记追踪肿瘤细胞的克隆起源和进化关系。

5. 临床意义与应对策略

• 诊断与预后：异质性程度高的肿瘤通常预后更差。评估异质性（如通过ctDNA检测亚克隆丰度）可作为预后指标。

• 治疗策略优化：

  • 联合疗法：同时靶向多个关键通路或不同亚克隆的依赖点，减少逃逸机会。

  • 适应性治疗：根据肿瘤动态变化调整治疗方案，旨在控制而非根除肿瘤，延缓耐药。

  • 靶向肿瘤干细胞：旨在清除具有自我更新能力的耐药根源。

  • 免疫联合治疗：克服由异质性导致的免疫逃逸。

• 动态监测：利用液体活检在治疗过程中持续监测克隆演变，及时发现耐药并调整方案。

参考文献

1. Gerlinger, M., et al. (2012). Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. New England Journal of Medicine, 366(10)， 883-892. （里程碑研究，通过多区域测序首次在肾癌中系统揭示了瘤内异质性与分支进化）

2. McGranahan, N., & Swanton, C. (2017). Clonal heterogeneity and tumor evolution: past， present， and the future. Cell, 168(4)， 613-628. （全面综述了肿瘤异质性、克隆进化的研究历史与未来方向）

3. Dagogo-Jack, I., & Shaw, A. T. (2018). Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology, 15(2)， 81-94. （重点阐述了肿瘤异质性如何导致治疗抵抗）

4. Navin, N., et al. (2011). Tumour evolution inferred by single-cell sequencing. Nature, 472(7341)， 90-94. （早期应用单细胞测序研究肿瘤异质性与进化的开创性工作）

5. Yates, L. R., & Campbell, P. J. (2012). Evolution of the cancer genome. Nature Reviews Genetics, 13(11)， 795-806. （从基因组进化角度阐释了异质性的产生）