表观遗传变异

表观遗传变异（Epigenetic variation）是指在不改变DNA序列本身的前提下，影响基因表达或细胞表型的可遗传变化。这种变异由表观遗传标记的动态建立、维持、擦除和识别所介导，是连接基因型与表现型的关键桥梁，在发育、细胞分化、环境适应以及疾病发生（特别是癌症）中扮演核心角色。与基因突变类似，表观遗传变异也可以在细胞群体中产生多样性，并受到选择和遗传漂变的影响。

1. 主要类型与分子基础

表观遗传变异的核心在于三类可逆的化学修饰及其调控网络：

• 1.1 DNA甲基化变异

  • 定义：指基因组中CpG二核苷酸上胞嘧啶的甲基化状态（5-甲基胞嘧啶， 5mC）在不同细胞、组织或个体间的差异。

  • 形式：

    • 局部高甲基化：通常发生在基因启动子区（特别是CpG岛），导致基因转录沉默。在癌症中，常导致肿瘤抑制基因的异常沉默。

    • 全局低甲基化：常发生在重复序列和基因荒漠区，可能导致基因组不稳定。这是癌症的普遍特征。

    • 增强子甲基化状态变异：影响增强子活性。

• 1.2 组蛋白修饰变异

  • 定义：指组蛋白尾部氨基酸残基（如赖氨酸、精氨酸）的化学修饰状态（如甲基化、乙酰化、磷酸化等）在特定基因组位点的差异。

  • 作用：这些修饰的组合构成“组蛋白密码”，决定染色质是处于开放的、转录活跃的常染色质状态，还是紧缩的、转录抑制的异染色质状态。

  • 变异影响：关键基因启动子或增强子区域的组蛋白修饰状态变异，直接影响其可及性和表达水平。

• 1.3 染色质可及性/构象变异

  • 定义：指DNA与核小体包装的紧密程度（可及性）以及染色质三维空间构象（如拓扑关联域， TAD）在不同细胞状态下的差异。

  • 调控：由染色质量塑复合物（如SWI/SNF）和结构蛋白（如CTCF， cohesin）动态调控。

  • 影响：可及性变异直接影响转录因子和RNA聚合酶能否结合到调控元件。TAD边界的破坏可导致致癌基因被异常激活。

• 1.4 非编码RNA表达变异

  • 定义：microRNA、长链非编码RNA等非编码RNA的表达水平差异。

  • 作用：这些RNA可作为引导分子或支架，靶向调控特定基因的表达（转录或转录后水平），其表达变异可重塑整个基因调控网络。

2. 生物学意义与起源

• 建立和维持细胞身份：分化过程中，不同的表观遗传程序被“锁定”，使皮肤细胞、神经细胞等拥有相同基因组却表现出截然不同的形态和功能。

• 环境响应与可塑性：营养、压力、毒素等环境因素可通过影响表观遗传标记来改变基因表达，使生物能快速适应环境变化，且这种变化有时可跨代传递（表观遗传遗传， 在哺乳动物中有限）。

• 随机变异与发育噪音：表观遗传标记的建立和维持存在随机误差，这为细胞群体提供了非遗传的多样性来源。

• 疾病驱动因素：许多疾病，尤其是癌症，伴随着全基因组和位点特异性的表观遗传变异，这些变异本身可以驱动疾病进程，而不仅仅是后果。

3. 在癌症中的核心作用

癌症常被称为“表观遗传疾病”，表观遗传变异是癌症的标志性特征之一：

• 驱动基因沉默：通过启动子高甲基化和抑制性组蛋白标记（如H3K27me3），沉默关键的肿瘤抑制基因（如CDKN2A， BRCA1， MLH1）。

• 癌基因激活：通过启动子低甲基化、获得激活性组蛋白标记（如H3K4me3， H3K27ac），或改变增强子状态，激活癌基因。

• 基因组不稳定性：全局低甲基化促进转座子活化和染色体不稳定。

• 肿瘤异质性与克隆进化：表观遗传变异具有可塑性，能快速产生，且可被选择和遗传，是肿瘤异质性的重要来源，并参与克隆进化。癌细胞可“切换”其表观遗传状态以适应治疗压力（如获得耐药性）。

• 治疗靶点：由于表观遗传变异是可逆的，针对DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶的药物已成功用于临床（如阿扎胞苷、伏立诺他）。

4. 研究方法

• 亚硫酸氢盐测序：检测DNA甲基化状态的金标准。

• 染色质免疫沉淀测序：用于绘制全基因组组蛋白修饰或转录因子结合图谱。

• ATAC-seq：检测染色质开放区域。

• Hi-C：研究染色质三维构象。

• 单细胞多组学测序：在单细胞水平同时分析表观基因组和转录组，解析细胞状态异质性。

参考文献

1. Bird, A. (2007). Perceptions of epigenetics. Nature, 447(7143)， 396-398. （一篇精炼的评述，清晰定义了现代表观遗传学的核心概念）

2. Jones, P. A., & Baylin, S. B. (2007). The epigenomics of cancer. Cell, 128(4)， 683-692. （经典综述，系统阐述了表观遗传变异在癌症中的核心地位）

3. Feinberg, A. P., & Tycko, B. (2004). The history of cancer epigenetics. Nature Reviews Cancer, 4(2)， 143-153. （回顾了癌症表观遗传学的发展历程）

4. Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. New England Journal of Medicine, 358(11)， 1148-1159. （权威临床综述，阐述了表观遗传学在癌症诊断和治疗中的应用）

5. Roadmap Epigenomics Consortium, et al. (2015). Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature, 518(7539)， 317-330. （大规模人类表观基因组计划，提供了正常细胞和组织的表观遗传变异全景图）