获得性耐药

获得性耐药（Acquired resistance）是指肿瘤在初始对某种治疗（如化疗、靶向治疗、免疫治疗）有效或部分有效后，通过克隆进化和适应性改变，发展出能够在该药物持续存在条件下继续生长和增殖的能力。这是癌症治疗失败和疾病进展的主要原因，深刻体现了肿瘤的进化本质和肿瘤异质性。理解其分子机制是开发克服耐药策略的关键。

1. 核心机制

耐药机制多样，可归纳为以下几类：

• 1.1 靶点依赖性机制

  • 靶基因二次突变：在药物压力下，靶基因自身发生新的突变，直接降低药物结合亲和力或恢复其致癌活性。

    • 范例：非小细胞肺癌中，EGFR T790M 突变（第一/二代EGFR-TKI耐药），C797S 突变（第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药）。

  • 靶基因扩增：通过增加靶蛋白拷贝数来“稀释”药物效应。

    • 范例：乳腺癌中，HER2 扩增导致对曲妥珠单抗耐药。

• 1.2 旁路激活机制

  • 替代信号通路激活：肿瘤细胞激活另一条与原靶点平行的信号通路，绕过被抑制的节点，维持下游促生存信号。

    • 范例：EGFR突变肺癌对EGFR-TKI耐药后出现MET 扩增或HER2 扩增；BRAF突变黑色素瘤对BRAF抑制剂耐药后出现COT 或NRAS 突变激活。

  • 下游效应器改变：下游信号节点（如PI3K， AKT， mTOR）的突变或激活，使上游抑制失效。

• 1.3 表型转换与细胞可塑性

  • 组织学转型：在治疗压力下，肿瘤细胞改变其分化状态，转化为另一种对原疗法不敏感的组织学类型。

    • 范例：EGFR突变肺腺癌转化为小细胞肺癌表型。

  • 上皮-间质转化：获得间质细胞特征，增强侵袭、转移能力和对凋亡的抵抗。

  • 去分化与干细胞特性获得：获得或增强癌症干细胞特性，增强自我更新和耐药能力。

• 1.4 药代动力学机制

  • 药物外排泵过表达：如P-糖蛋白等药物转运蛋白过表达，将细胞内药物主动泵出。

  • 药物代谢改变：增强药物灭活或降低其活性形式生成。

• 1.5 肿瘤微环境介导的机制

  • 适应性免疫逃逸：肿瘤细胞通过上调其他免疫检查点分子、降低肿瘤抗原表达或招募免疫抑制细胞，逃避被激活的免疫系统攻击。

    • 范例：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药。

  • 保护性生态位形成：通过与基质细胞相互作用，获得生存支持。

2. 进化与异质性基础

• 预先存在 vs. 新发获得：

  • 预先存在：治疗前肿瘤内即存在携带耐药机制的稀有亚克隆，治疗将其选择出来并扩增为优势克隆。

  • 新发获得：治疗压力本身诱导产生新的基因突变或表观遗传改变，导致耐药。

• 克隆进化驱动：获得性耐药是肿瘤在治疗压力下进行克隆进化的直接结果。不同患者、甚至同一患者的不同病灶可能通过不同机制进化出耐药。

3. 对精准肿瘤学的挑战与应对策略

• 挑战：

  • 耐药几乎不可避免，限制了靶向药物的长期疗效。

  • 异质性导致耐药机制复杂多样，难以通过单一检测全面捕捉。

  • 耐药后疾病进展迅速，预后较差。

• 应对策略：

  • 动态监测：利用液体活检纵向监测循环肿瘤DNA，在临床进展前早期发现耐药克隆的出现和演变。

  • 联合治疗：

    • 垂直联合：同时抑制同一通路的上游和下游节点（如EGFR-TKI联合MET抑制剂）。

    • 水平联合：同时抑制两条平行的促生存通路。

    • 基于机制的联合：根据已知耐药机制设计联合方案。

  • 序贯治疗：针对耐药后出现的新靶点使用下一代药物（如奥希替尼用于EGFR T790M突变）。

  • 适应性治疗：基于进化动力学，调整治疗强度和时序以控制耐药克隆。

  • 针对细胞可塑性的疗法：开发阻止EMT或干细胞表型转换的药物。

4. 在免疫治疗中的特殊性

免疫治疗的获得性耐药机制更为复杂，涉及肿瘤细胞、免疫微环境和全身免疫系统的多重改变，通常分为：

• 原发性耐药：初始无反应。

• 适应性耐药：初始有反应后出现进展，机制包括：IFN-γ通路基因突变、抗原呈递机制缺陷、新免疫检查点上调、抑制性细胞募集等。

参考文献

1. Holohan, C., et al. (2013). Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer, 13(10)， 714-726. （系统阐述癌症耐药机制的分类与范式的经典综述）

2. Shackleton, M., et al. (2009). Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution. Cell, 138(5)， 822-829. （讨论了肿瘤异质性（干细胞模型 vs. 克隆进化）与耐药的关系）

3. Hata, A. N., et al. (2016). Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition. Nature Medicine, 22(3)， 262-269. （通过纵向测序实证展示了EGFR-TKI耐药的多路径克隆进化）

4. Obenauf, A. C., & Massagué, J. (2015). Surviving at a distance: organ-specific metastasis. Trends in Cancer, 1(1)， 76-91. （其中涉及了转移灶在微环境选择压力下的适应性进化与耐药）

5. Sharma, P., et al. (2017). Primary， Adaptive， and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 168(4)， 707-723. （关于癌症免疫治疗耐药机制的权威综述，清晰区分了不同类型）

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