ABC转运蛋白
ABC转运蛋白（ATP-Binding Cassette Transporter）
1. 概览
ABC转运蛋白 是生物界已知最大、功能最多样的跨膜蛋白超家族之一。它们利用三磷酸腺苷 水解产生的能量，主动将各种底物（如离子、糖、氨基酸、脂类、药物、多肽）跨生物膜转运，方向可以是内运、外排或翻转。其功能从营养摄取、细胞解毒到信号传导、免疫应答等，对生命活动至关重要。在人类，该家族成员的缺陷与数十种遗传病（如囊性纤维化、黄斑变性）和癌症多药耐药直接相关。
2. 核心结构与工作机制
所有功能性ABC转运蛋白都共享一个高度保守的核心结构模块，但根据其结构组装方式可分为完整型和组装型。
2.1 核心结构模块
| 模块名称 | 结构与功能 | 保守序列特征 |
|---|---|---|
| 跨膜结构域 | 通常由6-12个α-螺旋组成，嵌入脂双层中，形成识别和穿越底物的跨膜通道。决定底物特异性。 | 序列多样性高，以适应不同底物。 |
| 核苷酸结合结构域 | 位于胞质侧，负责结合和水解ATP，为转运提供能量。是ABC家族的标志。 | 含有高度保守的Walker A、Walker B基序和特征性的 “ABC签名序列”。 |
2.2 组装形式与转运方向
| 组装类型 | 结构组成 | 常见功能与方向 | 代表性例子 |
|---|---|---|---|
| 完整型转运蛋白 | 由一条多肽链构成，包含至少两个TMD和两个NBD。常见于原核生物输入系统。 | 输入：将营养物质转运进细胞。 | 大肠杆菌麦芽糖转运系统。 |
| （全转运蛋白） | 由两条相同的多肽链（同源二聚体）构成，每条链包含一个TMD和一个NBD。 | 输出/外排：将底物从胞内或膜内侧泵出。 | 细菌耐药蛋白、哺乳动物P-糖蛋白。 |
| 组装型转运蛋白 | 由四条多肽链构成：两个独立的TMD蛋白和两个独立的NBD蛋白，在膜上组装而成。 | 输入（原核）或输出。 | 许多原核生物糖/氨基酸输入系统；哺乳动物TAP转运蛋白。 |
| （半转运蛋白） | 由一条多肽链构成，仅含一个TMD和一个NBD。必须形成同源或异源二聚体才有功能。 | 输出、脂质翻转等。 | 哺乳动物ABCG5/G8（胆固醇外排）、ABCG2（乳腺癌耐药蛋白）。 |
2.3 通用工作模型：“交替访问”模型
ABC转运蛋白通过NBD的ATP驱动构象变化，带动TMD发生重排，从而完成转运。基本步骤为：
内向开放构象：底物从膜内侧或胞内结合到TMD的高亲和位点。
ATP结合与二聚化：两个ATP分子结合到两个NBD的界面，诱导NBD紧密二聚化，形成一个“三明治”样的复合体。
构象转变：NBD二聚化传递能量，迫使TMD发生重排，从“内向开放”转变为“外向开放”构象。
底物释放：底物对TMD的亲和力降低，被释放到膜外侧或胞外。
ATP水解与复位：ATP被水解为ADP和Pi，NBD二聚体解离，TMD恢复至内向开放构象，准备下一个循环。
3. 主要亚家族与功能
在人类基因组中，共有48种ABC转运蛋白基因，根据序列和结构分为A-G七个亚家族。
| 亚家族 | 代表性成员 | 主要功能与底物 | 相关人类疾病 |
|---|---|---|---|
| ABCA | ABCA1 | 胆固醇和磷脂外排至载脂蛋白A-I， 参与高密度脂蛋白形成。 | 丹吉尔病、家族性低α脂蛋白血症。 |
| ABCA4 | 在视网膜感光细胞中转运视黄醛衍生物。 | 斯塔加特病（青少年黄斑变性）。 | |
| ABCB | MDR1/P-gp | 多药外排泵， 转运多种疏水性药物和毒素。在肠道、血脑屏障和肿瘤细胞高表达。 | 癌症多药耐药；药物吸收与分布的药代动力学关键因子。 |
| TAP1/TAP2 | 将抗原加工产生的肽段从胞质转运至内质网腔， 用于MHC I类分子呈递。 | 与某些自身免疫疾病易感性相关。 | |
| ABCC | MRP1 | 转运谷胱甘肽、硫酸盐或葡萄糖醛酸结合物， 以及多种化疗药物。 | 癌症多药耐药（尤其是与GSH结合的药物）。 |
| CFTR | 主要作为氯离子通道（非经典转运蛋白）， 受ATP和cAMP调控。 | 囊性纤维化（最常见致死性遗传病之一）。 | |
| ABCD | ALDP | 过氧化物酶体膜上转运超长链脂肪酸。 | X-连锁肾上腺脑白质营养不良。 |
| ABCE/F | ABCE1 | 不含TMD， 不参与跨膜转运， 与RNA代谢和先天免疫相关。 | 无明确转运相关疾病。 |
| ABCG | ABCG2（BCRP） | 乳腺癌耐药蛋白， 转运硫酸结合物、化疗药（如拓扑替康）、叶啉。 | 癌症多药耐药；高尿酸血症和痛风（调节尿酸排泄）。 |
| ABCG5/G8 | 形成异源二聚体， 在肝和小肠将植物固醇和胆固醇泵回肠腔或胆汁。 | 谷固醇血症（植物固醇吸收异常增高）。 |
4. 临床与药学意义
4.1 遗传性疾病
如上表所列，多个ABC转运蛋白的功能丧失性突变导致单基因遗传病，如囊性纤维化、丹吉尔病等。这些疾病为理解相应转运蛋白的生理功能提供了最直接的证据。
4.2 多药耐药
这是ABC转运蛋白在临床肿瘤学中最重要的负面影响。肿瘤细胞通过过度表达如P-gp、MRP1、BCRP等外排泵，将化疗药物主动泵出细胞，降低细胞内药物浓度，导致治疗失败。克服MDR是癌症化疗的重大挑战。
4.3 药代动力学与药物相互作用
吸收与分布：肠道中的P-gp限制了许多口服药物的吸收；血脑屏障上的P-gp严格限制了药物入脑，影响中枢神经系统药物开发。
排泄：肝脏和肾脏中的ABC转运蛋白（如MRP2、BCRP）主导了药物及其代谢产物向胆汁和尿液中的排泄。
药物相互作用：许多药物是ABC转运蛋白的底物或抑制剂。当它们合用时，可能因竞争转运而发生药效或毒性的显著改变（例如，P-gp抑制剂可提高其底物药物的血药浓度和毒性）。
4.4 潜在治疗靶点
增效剂：针对囊性纤维化中CFTR的特定突变，开发能帮助突变蛋白正确折叠、转运或增强其功能的“增效剂”和“校正剂”（如依伐卡托），是精准治疗的典范。
MDR逆转剂：研发ABC转运蛋白抑制剂（如针对P-gp的维拉帕米早期尝试），以期逆转肿瘤耐药，但因选择性和毒性问题挑战巨大。
新药设计：在新药研发早期，考虑其是否为ABC转运蛋白的强效底物，以规避潜在的耐药性和不良药代动力学属性。
5. 研究进展与未来方向
结构生物学突破：冷冻电镜技术的革命性进展，使得解析不同状态（底物结合、ATP结合、水解后）的完整人类ABC转运蛋白高分辨率结构成为可能，为理解机制和药物设计提供了精确蓝图。
转运机制多样化：发现某些ABC转运蛋白（如CFTR）本质上是配体门控的离子通道，而另一些（如SUR1）是调节亚基，拓展了对该超家族功能的认识。
生理功能新发现：研究不断揭示ABC转运蛋白在干细胞维持、免疫调控、自噬等新兴领域的作用。
个性化医疗：ABC转运蛋白基因的单核苷酸多态性 影响个体间药物反应差异和疾病易感性，是药物基因组学的重要研究内容。
总结，ABC转运蛋白是贯穿生命科学基础研究与临床应用的明星分子家族。它们既是细胞基本物质交换的“分子泵”，也是连接遗传病、癌症耐药和药物体内命运的“关键节点”。对其持续深入的研究，不断推动着人类对生命过程的理解和疾病治疗手段的革新。
参考文献
Higgins, C. F. (1992). ABC transporters: from microorganisms to man. Annual Review of Cell Biology, 8, 67-113. （奠定ABC转运蛋白超家族概念的经典综述）
Dean, M., Rzhetsky, A., & Allikmets, R. (2001). The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. Genome Research, 11(7), 1156-1166. （对人类ABC转运蛋白基因家族全面分类与分析的奠基论文）
Locher, K. P. (2016). Mechanistic diversity in ATP-binding cassette (ABC) transporters. Nature Structural & Molecular Biology, 23(6), 487-493. （从结构生物学角度阐释ABC转运蛋白工作机制的多样性）
Szakács, G., et al. (2006). Targeting multidrug resistance in cancer. Nature Reviews Drug Discovery, 5(3), 219-234. （系统讨论ABC转运蛋白介导的癌症多药耐药及应对策略）
Thomas, C., & Tampé, R. (2020). Structural and mechanistic principles of ABC transporters. Annual Review of Biochemistry, 89, 605-636. （最新、最全面的关于ABC转运蛋白结构与机制原理的权威综述）
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