粘着斑激酶
粘着斑激酶（Focal Adhesion Kinase， FAK）
1. 核心概览
粘着斑激酶是一种位于粘着斑核心的非受体酪氨酸激酶，是整合素介导的细胞-细胞外基质（ECM）粘附信号的中枢整合器和放大器。它通过感知机械与化学信号，调控细胞迁移、增殖、存活与分化，在胚胎发育、组织修复及癌症转移等过程中扮演关键角色。其异常激活是癌症侵袭性的核心驱动因素之一，是重要的抗癌药物靶点。
2. 分子结构与激活机制
FAK蛋白由多个功能结构域组成，其激活是一个精密的级联过程。
| 结构域 | 位置 | 核心功能 | 关键相互作用与调控 |
|---|---|---|---|
| FERM结构域 （4.1/埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白同源结构域） | N端 | • 自抑制：静息时结合激酶结构域，抑制活性。 • 膜定位与招募：结合整合素β亚基胞质尾、磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸、生长因子受体（如PDGFR、EGFR）。 | 受桩蛋白结合、PIP₂结合等调控，解除自抑制。 |
| 激酶结构域 | 中央 | 催化酪氨酸磷酸化的核心单元。 | Tyr397：自磷酸化位点，是激活标志和Src SH2结构域的高亲和力对接位点。 Tyr576/Tyr577：位于激活环，被Src磷酸化后极大增强激酶活性。 |
| 脯氨酸富集区 | 激酶结构域C端 | 富含SH3结构域结合基序。 | 结合p130Cas、Graf等信号转导蛋白。 |
| C端结构域（含FAT结构域） | C端 | 介导粘着斑定位。 | FAT结构域特异性结合粘着斑蛋白、桩蛋白，将FAK锚定在粘着斑。 |
激活过程（关键磷酸化事件）
整合素簇集与招募：细胞与ECM接触，整合素聚集，通过β亚基尾部和桩蛋白等将FAK招募至新生粘着斑。
构象改变与自磷酸化：膜定位及与桩蛋白等相互作用，解除FERM结构域的自抑制，FAK发生Tyr397自磷酸化。
形成FAK-Src信号复合物：pY397为Src家族激酶的SH2结构域创建高亲和力结合位点，Src被招募并稳定结合。
完全激活与底物磷酸化：Src进一步磷酸化FAK的Y576/Y577（激活环），使其达到最大激酶活性；同时磷酸化FAK的Y861等位点以及下游底物（如p130Cas, 桩蛋白），启动下游信号级联。
3. 核心下游信号通路与细胞功能
FAK作为信号枢纽，通过磷酸化下游靶点并作为支架蛋白，调控多条关键通路。
| 主要功能 | 核心下游通路/靶点 | 具体作用机制 | 生物学结果 |
|---|---|---|---|
| 细胞迁移与侵袭 | Rho GTP酶家族（Rac1, Cdc42, RhoA） |
• 通过p130Cas/Crk/DOCK180通路激活Rac1/Cdc42，促进板状伪足/丝状伪足形成（前进）。 • 通过磷酸化p190RhoGAP或结合GRAF抑制RhoA活性，降低尾部收缩力，利于尾部解离（收缩）。 | 协调细胞前后极性与运动，实现高效定向迁移与组织浸润。 |
| 细胞增殖与存活 | PI3K/Akt通路、Ras/MAPK通路 |
• pY397直接招募并激活PI3K，生成PIP₃，激活Akt，促进细胞存活、生长和代谢。 • 通过Grb2/SOS复合物激活Ras/MAPK (ERK1/2) 通路，促进细胞周期进程。 | 抵抗失巢凋亡，支持细胞在脱离正常ECM后存活与增殖，驱动肿瘤生长。 |
| 细胞周期进展 | 周期蛋白D1 | 通过MAPK等通路上调Cyclin D1表达，促进G1/S期转换。 | 推动细胞增殖。 |
| 基因表达调控 | 转录因子（如p53， β-连环蛋白） | Akt磷酸化抑制p53；FAK信号可稳定β-连环蛋白，影响Wnt靶基因。 | 调控与增殖、存活、上皮-间质转化相关的基因表达。 |
| 粘着斑动态周转 | 粘着斑组分（桩蛋白、粘着斑蛋白、踝蛋白） | 磷酸化调节其与肌动蛋白骨架的连接及蛋白质相互作用。 | 控制粘着斑的组装、成熟与解聚，对迁移至关重要。 |
4. 与生长因子信号的整合
FAK是整合素信号（机械/化学信号）与生长因子受体信号（可溶性化学信号）交汇与放大的关键节点。
双向反式激活：
EGF、PDGF等生长因子可不依赖整合素而激活FAK。
整合素-FAK信号也可反式激活生长因子受体（如EGFR）。
支架功能：FAK将生长因子下游分子（如PI3K、Grb2）招募至粘着斑，形成局部信号“热点”，实现信号协同与放大。
生物学意义：使细胞能综合解读ECM的硬度、成分、拓扑结构与生长因子浓度，做出精确的细胞行为决策。
5. 在疾病中的作用与靶向治疗
5.1 在癌症中的核心作用
FAK在多种实体瘤中过表达或异常活化，是驱动恶性表型的关键分子：
促进侵袭与转移：调控迁移、EMT（上皮-间质转化）。
维持肿瘤干细胞特性。
调控肿瘤微环境：影响癌症相关成纤维细胞的活化、调节性T细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞的募集与功能，营造免疫抑制微环境。
介导化疗与靶向治疗耐药。
5.2 FAK抑制剂作为抗癌策略
主要开发小分子ATP竞争性抑制剂，但单药疗效有限，联合治疗是主流方向。
| 代表抑制剂 | 临床阶段/特点 | 联合治疗策略 | 挑战与展望 |
|---|---|---|---|
| Defactinib | II/III期临床试验，选择性FAK抑制剂。 |
• 联合免疫检查点抑制剂：FAK抑制可改善免疫微环境，增强抗PD-1疗效。 • 联合化疗：逆转耐药。 • 联合靶向药（如MEK抑制剂、抗血管生成药）。 | 寻找预测性生物标志物；开发变构抑制剂、PROTAC降解剂等新策略。 |
| GSK2256098 | II期临床试验。 | 同上。 | |
| 其他 | PF-562,271, BI-853,520等。 |
5.3 在其他疾病中的作用
纤维化疾病（肝、肺纤维化）：促进成纤维细胞/肌成纤维细胞活化与ECM沉积。
心血管疾病（动脉粥样硬化、再狭窄）：介导血管平滑肌细胞迁移与增殖。
炎症性疾病（如类风湿关节炎）：促进滑膜成纤维细胞侵袭。
6. 研究前沿
机械信号转导：FAK如何感知ECM刚度、拉伸等机械力。
代谢重编程：FAK信号如何影响肿瘤细胞代谢。
肿瘤免疫微环境：精细解析FAK在不同免疫细胞亚群中的作用。
新型抑制剂开发：变构调节、双靶点、蛋白降解等策略。
合成致死：寻找与FAK抑制存在合成致死效应的基因突变。
总结，粘着斑激酶是细胞感知并响应其外部物理与化学环境的主控信号处理器。它从整合素粘附点接收输入，输出为调控细胞命运和行为的复杂指令。其促癌作用的中心性使其成为极具吸引力的治疗靶点，而其与免疫微环境的相互作用则为FAK抑制剂与免疫疗法的联合应用开辟了充满希望的新途径。对FAK生物学的持续解码，将推动更精准、更有效的癌症及其他疾病治疗策略的诞生。
核心参考文献
Schlaepfer, D. D., Hanks, S. K., Hunter, T., & van der Geer, P. (1994). Nature. （奠基性论文，连接FAK与Ras通路）
Mitra, S. K., Hanson, D. A., & Schlaepfer, D. D. (2005). Nat Rev Mol Cell Biol. （关于FAK调控细胞迁移的权威综述）
Zhao, J., & Guan, J.-L. (2009). Cancer Metastasis Rev. （聚焦FAK在癌症转移中的作用）
Sulzmaier, F. J., Jean, C., & Schlaepfer, D. D. (2014). Nat Rev Cancer. （全面综述FAK在癌症中的机制与靶向）
Jiang, H., et al. (2016). Nat Med. （里程碑研究，揭示FAK抑制可改善胰腺癌免疫治疗响应）
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