内向整流钾通道
内向整流钾通道 (Inwardly Rectifying Potassium Channel, Kir)
概述
内向整流钾通道（Kir）是一类对钾离子（K⁺）具有高度选择性的跨膜离子通道。其命名源于其独特的电流-电压（I-V）关系特性：在膜电位负于钾平衡电位（Eₖ） 时，允许K⁺内流的电流远大于膜电位正于Eₖ时允许K⁺外流的电流，即电流更容易“向内”流动，表现为内向整流。它们在维持静息膜电位、调节细胞兴奋性、控制心率、电解质平衡及血管张力等生理过程中扮演核心角色。
分类与分子结构
分类（7个亚家族）
根据序列同源性和功能调控，哺乳动物Kir通道分为7个亚家族（Kir1.x - Kir7.x），包含至少15个成员。
| 亚家族 | 主要成员 | 别名/常见名称 | 主要组织分布与功能特点 |
|---|---|---|---|
| Kir1.x | Kir1.1 | ROMK1 (Renal Outer Medullary K⁺ channel) | 肾脏（髓袢升支粗段、集合管），负责K⁺的分泌与重吸收，对体液和电解质平衡至关重要。 |
| Kir2.x | Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3, Kir2.4 | IRK (Inward Rectifier K⁺) | 心脏、骨骼肌、脑、血管内皮。介导强内向整流钾电流（Iₖ₁），是稳定静息电位的主要决定因素。 |
| Kir3.x | Kir3.1, Kir3.2, Kir3.3, Kir3.4 | GIRK (G protein-activated Inwardly Rectifying K⁺ channel) | 心脏、脑、外周神经元。直接由Gβγ亚基激活，是G蛋白偶联受体（GPCR）下游的关键效应器，介导乙酰胆碱、阿片、GABA等神经递质对心率和神经元兴奋性的抑制性调节。 |
| Kir4.x | Kir4.1, Kir4.2, Kir5.1 | Kᵢᵣ-4.1等 | 神经胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞）、肾脏、内耳。参与K⁺的空间缓冲、维持细胞外K⁺稳态、调节突触传递和体液酸碱平衡。 |
| Kir5.x | Kir5.1 | — | 常与Kir4.1或Kir4.2形成异源四聚体，调节其功能。 |
| Kir6.x | Kir6.1, Kir6.2 | KATP通道的孔道形成亚基 | 胰腺β细胞、心脏、骨骼肌、血管平滑肌、脑。与磺酰脲受体（SUR）结合形成ATP敏感性钾通道。细胞内ATP/ADP比率调控其活性，连接细胞代谢与电活动。 |
| Kir7.x | Kir7.1 | — | 视网膜色素上皮细胞、肠道、肾脏。整流特性弱，功能尚在深入研究中。 |
分子结构
基本单元：每个Kir亚基包含2个跨膜螺旋（M1， M2），由胞外环连接，形成孔道区域（P-loop），其序列高度保守，决定K⁺选择性。
功能通道：4个Kir亚基组装形成一个功能性四聚体通道。
调控机制：整流特性主要由细胞内多胺（如精胺、亚精胺）和Mg²⁺ 在去极化电位时阻塞通道孔隙所致。
功能与生理意义
维持静息膜电位：尤其是Kir2.x家族，其强内向整流特性使细胞在静息时对K⁺有高通透性，稳定负的静息电位，但去极化时K⁺外流受限，允许动作电位有效发生。
心脏电生理：
Kir2.x：产生心脏Iₖ₁电流，稳定心室肌静息电位（约-90 mV）。
Kir3.x (GIRK)：在窦房结和心房肌，被迷走神经释放的乙酰胆碱激活，产生IₖACh电流，减慢心率（负性变时作用）。
Kir6.x / SUR (KATP)：在心肌缺血缺氧时，ATP下降激活KATP通道，导致动作电位时程缩短和静息电位超极化，是缺血预适应的机制之一。
神经元兴奋性调节：
Kir3.x (GIRK)：是大脑中多种抑制性GPCR（如μ阿片受体、GABA_B受体、5-HT1A受体、D2多巴胺受体等）的主要效应器。激活后引起K⁺外流、膜超极化，抑制神经元放电，介导镇痛、镇静、奖赏等多种神经调节效应。
Kir4.x：在星形胶质细胞中，形成“K⁺空间缓冲”系统，快速清除神经元活动释放到细胞外间隙的过量K⁺，维持稳定的微环境。
代谢传感与激素分泌：
Kir6.x / SUR (KATP)：在胰腺β细胞中，血糖升高→ATP/ADP比率升高→关闭KATP通道→膜去极化→激活电压门控钙通道→钙内流→触发胰岛素分泌。
血管张力调节：血管内皮细胞和平滑肌细胞上的Kir通道（如Kir2.x， Kir6.x/KATP）参与调节血管舒张。
相关疾病与临床意义
| 通道类型 | 相关疾病 | 机制与意义 |
|---|---|---|
| Kir2.1 | 安德森-塔维尔综合征 (Andersen-Tawil Syndrome, ATS) | 常染色体显性遗传病，由KCNJ2基因（编码Kir2.1）突变引起。临床表现为周期性麻痹、心律失常（长QT间期、室性心律失常）、面部/肢体发育异常。 |
| Kir6.2 / SUR1 | 新生儿糖尿病 (Permanent Neonatal Diabetes Mellitus, PNDM) 及先天性高胰岛素血症 (Congenital Hyperinsulinism, CHI) | KCNJ11或ABCC8基因突变导致KATP通道功能增益（持续开放，抑制胰岛素分泌）或功能缺失（无法关闭，持续分泌胰岛素）。磺酰脲类药物（如格列本脲）可作为KATP通道关闭剂，成功治疗部分PNDM患者。 |
| Kir4.1 | EAST/SeSAME 综合征 | 由KCNJ10基因突变引起，表现为癫痫、共济失调、感音神经性耳聋和肾小管病（电解质紊乱）。 |
| Kir3.2 (GIRK2) | 可能与神经精神疾病相关 | 动物模型提示与药物成瘾、帕金森病、癫痫、焦虑和抑郁等相关。 |
| Kir通道 (广泛) | 心房颤动、心肌肥厚、肺动脉高压等 | 通道表达或功能改变参与疾病进程。 |
作为药物靶点
KATP通道开放剂：如尼可地尔（用于心绞痛）、二氮嗪（用于治疗高血压危象和先天性高胰岛素血症）。
KATP通道关闭剂：磺酰脲类口服降糖药（如格列本脲、格列美脲），通过结合SUR1亚基促进胰腺β细胞KATP通道关闭，刺激胰岛素分泌。
GIRK通道调节剂：是开发新型镇痛药（靶向阿片受体下游）、抗焦虑药和抗心律失常药（特异性心房选择性抑制剂）的潜在靶点，但目前尚无临床应用的特异性药物。
参考文献
Hibino, H., et al. (2010). Inwardly rectifying potassium channels: their structure, function, and physiological roles. Physiological Reviews, 90(1), 291-366. （关于Kir通道最全面、权威的综述）
Nichols, C. G., & Lee, S. J. (2018). Polyamines and potassium channels: A 25-year romance. Journal of Biological Chemistry, 293(48), 18779-18788. （阐述内向整流特性的分子机制）
Lüscher, C., & Slesinger, P. A. (2010). Emerging roles for G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in health and disease. Nature Reviews Neuroscience, 11(5), 301-315. （聚焦GIRK通道在神经系统中的作用）
Ashcroft, F. M. (2005). ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. Journal of Clinical Investigation, 115(8), 2047-2058. （论述KATP通道与分泌疾病）
Bhave, G., & Lonergan, D. (2021). Inwardly Rectifying Potassium Channels (Kir) in GtoPdb v.2021.3. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. （权威药理学数据库中的规范条目）
附件列表
词条内容仅供参考，如果您需要解决具体问题
（尤其在法律、医学等领域），建议您咨询相关领域专业人士。