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Senolytics

Senolytics（英文：Senolytics，中文常译作衰老细胞清除剂或抗衰老药物）是一类能够选择性诱导衰老细胞凋亡（清除）的小分子化合物或药物的总称。衰老细胞是细胞周期永久停滞且具有衰老相关分泌表型的细胞，它们会分泌大量促炎因子、趋化因子和蛋白酶，驱动组织功能障碍和全身性衰老。Senolytics通过靶向衰老细胞依赖的特定生存通路，在不影响正常细胞的前提下清除它们，从而减轻衰老细胞的负面效应，是当前抗衰老和年龄相关疾病治疗领域最具前景的研究方向之一。

核心概念与作用机制

核心概念	详细说明
衰老细胞	因DNA损伤、端粒缩短、癌基因激活或强烈应激而停止分裂但未死亡的细胞。它们虽然停止增殖，但代谢活跃并分泌有害因子，被称为“僵尸细胞”。
衰老相关分泌表型	衰老细胞分泌的多种因子集合，包括促炎细胞因子（IL-6, IL-8）、趋化因子、生长因子和基质金属蛋白酶等，是导致慢性炎症和组织重塑的主要原因。
Senolytics 作用原理	衰老细胞通过上调特定的抗凋亡通路来抵抗凋亡，维持自身“僵尸”状态。Senolytics靶向并抑制这些关键通路，从而触发衰老细胞的程序性死亡，使其被免疫系统清除。
选择性	这是Senolytics的关键特征。正常细胞不依赖这些特定的生存通路，因此不受影响或影响极小。

代表性药物与靶点

目前已发现多种Senolytics，它们靶向衰老细胞不同的抗凋亡生存网络。

药物/组合	主要靶点/通路	发现/研究背景	当前研究阶段
达沙替尼 + 槲皮素	达沙替尼：靶向多种酪氨酸激酶（如BCR-ABL, SRC家族）。槲皮素：靶向PI3K/Akt、BCL-2家族等。	首个被报道的Senolytic组合，由梅奥诊所的James Kirkland团队发现。达沙替尼主要清除衰老的脂肪前体细胞，槲皮素清除衰老的内皮细胞等。	已完成多项早期临床试验（如针对特发性肺纤维化、糖尿病肾病等）。
非瑟酮	涉及PI3K/Akt、mTOR、BCL-2家族等多种促生存通路。	一种天然黄酮类化合物，在老年小鼠中显示出清除衰老细胞、改善组织功能并延长健康寿命的效果。	正在进行多项人体临床试验，评估其安全性及对衰老相关表型的改善作用。
navitoclax (ABT-263)	BCL-2/BCL-xL抑制剂。	最初作为抗癌药开发，后发现其能高效清除衰老细胞，但会引起血小板减少（抑制BCL-xL的副作用）。	推动了对更特异性靶点的研究，如开发选择性BCL-xL抑制剂（如ABT-737的衍生物）。
靶向HSP90的抑制剂	热休克蛋白90。	HSP90是维持多种衰老细胞关键生存蛋白稳定性的伴侣蛋白，其抑制剂能诱导衰老细胞凋亡。	临床前研究阶段。

临床前研究证据

在动物模型中，Senolytics展现出广泛的治疗潜力：

延长健康寿命：在早衰小鼠和自然衰老小鼠中，间歇性给予Senolytics（如D+Q或非瑟酮）能延缓或减轻多种年龄相关疾病，并延长健康的中位寿命，但通常不显著改变最大寿命。
改善具体疾病表型：
- 心血管系统：改善动脉粥样硬化、血管钙化和心脏功能障碍。
- 代谢系统：改善胰岛素抵抗、脂肪组织炎症。
- 神经系统：减轻神经炎症，改善认知功能，延缓神经退行性疾病进展。
- 骨骼肌肉系统：增加骨密度、改善肌肉力量和功能。
- 肺与肾脏：缓解特发性肺纤维化、改善糖尿病肾病。
- 癌症治疗耐受性：清除因化疗或放疗诱导的衰老细胞，可减轻治疗副作用并改善长期生存质量。

临床试验进展与挑战

进展：

已有多项早期（I期/II期）临床试验完成或正在进行，主要评估D+Q或非瑟酮在特定患者群体（如特发性肺纤维化、慢性肾病、骨关节炎、阿尔茨海默病）中的安全性、耐受性和初步有效性。
早期结果显示，这些药物在短期应用中是安全的，并在一些炎症和功能指标上显示出积极信号。

挑战：

最佳给药方案：Senolytics可能不需要持续给药。研究重点在于确定间歇性给药的“最优节奏”，以最大化清除效果并最小化副作用。
靶向递送与特异性：提高对特定组织中衰老细胞的选择性，减少脱靶效应。正在开发抗体药物偶联物等精准递送系统。
长期安全性：长期、反复使用对免疫系统、组织再生能力的潜在影响尚不明确。
生物标志物：缺乏可靠、动态的指标来监测体内衰老细胞的负荷和清除效果，以指导个性化治疗。
临床终点：在抗衰老干预中，如何选择合适的临床终点以证明“健康寿命”的延长，是监管和科学上的难题。

未来展望

Senolytics代表了从“治疗单一疾病”向“干预共同衰老机制”的范式转变。未来研究将集中在：

发现和优化新的、更具特异性的Senolytics。
推进更大规模、更长周期的II/III期临床试验。
探索与其它抗衰老策略（如mTOR抑制剂、干细胞疗法）的联合应用。
推动其在更多年龄相关疾病以及预防性抗衰老中的应用。

参考文献

Zhu, Y., et al. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 14(4), 644-658. （关于衰老细胞生存依赖性和Senolytics概念的关键论文）
Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2017). Cellular senescence: a translational perspective. EBioMedicine, 21, 21-28. （Kirkland团队对衰老细胞和Senolytics的综述）
Xu, M., et al. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246-1256. （展示非瑟酮在自然衰老小鼠中效果的重要研究）
Justice, J. N., et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine, 40, 554-563. （D+Q在特发性肺纤维化患者中的首次人体试验）
Childs, B. G., Gluscevic, M., Baker, D. J., Laberge, R. M., Marquess, D., Dananberg, J., & van Deursen, J. M. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nature Reviews Drug Discovery, 16(10), 718-735. （衰老细胞作为治疗靶点的全面综述）

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