生物百科  > 所属分类  >  细胞生物学   
顶[0] 评论[0] 编辑

表观遗传修饰剂

表观遗传修饰剂（英文：Epigenetic Modifiers）是一类能够可逆地改变细胞或生物体表观遗传状态的化学小分子、生物大分子或物理干预手段的总称。它们通过靶向表观遗传调控机制中的关键“写入器”、“擦除器”或“阅读器”，动态地调控DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等过程，从而影响基因表达模式，而不改变DNA序列本身。这类物质是研究表观遗传学机制和开发表观遗传疗法的核心工具。

核心概念与靶点

表观遗传修饰剂作用于表观遗传调控网络的各个层面：

作用层面核心靶点/过程代表性修饰剂类别主要作用与代表化合物
DNA甲基化DNA甲基转移酶（DNMTs）DNMT抑制剂去甲基化：激活沉默基因。
例：5-氮杂胞苷（DNMT底物类似物，非特异性）、地西他滨（更稳定）。
TET家族酶（去甲基化）TET激活剂/辅助因子促进去甲基化。
例：维生素C（作为辅因子增强TET酶活性）。
组蛋白修饰组蛋白去乙酰化酶（HDACs）HDAC抑制剂增加组蛋白乙酰化，通常促进基因转录。
例：曲古抑菌素A（TSA，广谱）、伏立诺他（临床药物）、恩替诺特（选择性）。
组蛋白乙酰转移酶（HATs）HAT激活剂/抑制剂调控乙酰化水平。
例：姜黄素（某些HAT的抑制剂）。
组蛋白甲基转移酶（HMTs）HMT抑制剂抑制特定甲基化标记。
例：GSK126（EZH2抑制剂，靶向H3K27me3）。
组蛋白去甲基化酶（HDMs）HDM抑制剂抑制特定去甲基化过程。
例：Tranylcypromine（LSD1抑制剂）。
染色质重塑染色质重塑复合物（如SWI/SNF）重塑复合物调节剂影响染色质可及性。相关药物多在研发中。
BET家族蛋白（阅读器）BET抑制剂阻断Bromo域识别乙酰化赖氨酸，抑制转录延伸。
例：JQ1、I-BET762。
非编码RNAmicroRNAmiRNA模拟物/拮抗剂上调或下调特定miRNA功能。处于研究阶段。

作用机制与效应

表观遗传修饰剂通过干扰正常的“写入-擦除-阅读”循环，产生功能性后果：

  1. 重编程基因表达：逆转异常的基因沉默（如肿瘤抑制基因）或抑制有害基因的过度表达（如癌基因）。

  2. 诱导细胞命运转变：

    • 促进分化：如HDAC抑制剂诱导白血病细胞分化。

    • 促进重编程：如某些修饰剂（TSA、维生素C）可提高诱导多能干细胞生成效率。

  3. 调节细胞周期与凋亡：通过影响关键调控基因的表达，诱导细胞周期阻滞和/或凋亡，尤其是对快速增殖的癌细胞。

  4. 影响基因组稳定性：如DNA甲基化抑制剂可能诱导DNA损伤反应。

作为研究工具的用途

在基础研究中，表观遗传修饰剂是揭示表观遗传机制因果关系的“分子探针”：

  • 功能缺失/获得性研究：通过抑制或激活特定酶，观察对特定基因表达和细胞表型的影响。

  • 细胞重编程与发育研究：探索在iPSC诱导、转分化或早期胚胎发育中表观遗传屏障的作用。

  • 疾病建模：与干细胞技术结合，在体外模拟由表观遗传失调引起的疾病。

临床应用：表观遗传疗法

表观遗传修饰剂作为药物，构成了表观遗传疗法（Epigenetic Therapy）的基础，尤其在癌症和血液疾病治疗中取得了成功。

领域已获批/在研药物主要适应症作用靶点
肿瘤学地西他滨、5-氮杂胞苷骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病DNMT抑制剂
伏立诺他、罗米地辛、贝利司他皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤HDAC抑制剂（广谱）
他泽司他上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤EZH2抑制剂（选择性）
神经精神疾病丙戊酸钠（也属HDAC抑制剂）双相情感障碍、癫痫多靶点，包括HDAC
其他多种BET抑制剂、LSD1抑制剂等实体瘤、炎症性疾病等处于临床试验阶段

挑战与未来方向

  1. 选择性：第一代药物（如广谱HDACi）选择性差，导致脱靶效应和毒性（如疲劳、血小板减少）。开发亚型或位点选择性抑制剂是主要方向。

  2. 耐药性：肿瘤可能通过补偿机制产生耐药。

  3. 联合疗法：与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）或其它靶向药联用，显示出协同增效潜力。

  4. 非癌性疾病应用：在神经退行性疾病、自身免疫病、代谢性疾病和衰老干预中的应用正在积极探索中。

  5. 精准医疗：基于肿瘤的表观遗传图谱（如表观基因组测序）选择最可能获益的患者。

总结

表观遗传修饰剂是可逆调控基因表达的强大工具，其发现和应用不仅革新了我们对生物学调控的理解，也开辟了全新的治疗途径。它们连接了基础科学与临床医学，代表了未来药物开发的一个重要范式。

参考文献

  1. Dawson, M. A., & Kouzarides, T. (2012). Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 150(1), 12-27. （癌症表观遗传治疗的综合综述）

  2. Kanwal, R., & Gupta, S. (2012). Epigenetic modifications in cancer. Clinical Genetics, 81(4), 303-311. （涵盖表观遗传修饰在癌症中的作用和靶点）

  3. Kelly, T. K., De Carvalho, D. D., & Jones, P. A. (2010). Epigenetic modifications as therapeutic targets. Nature Biotechnology, 28(10), 1069-1078. （表观遗传治疗靶点的经典综述）

  4. Marks, P. A. (2010). Histone deacetylase inhibitors: a chemical genetics approach to understanding cellular functions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms, 1799(10-12), 717-725. （以HDAC抑制剂为例阐述其作为研究工具和药物的双重价值）

  5. Zhao, Y., & Garcia, B. A. (2015). Comprehensive catalog of currently documented histone modifications. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 7(9), a025064. （提供组蛋白修饰的全面背景）

附件列表


0

词条内容仅供参考，如果您需要解决具体问题
（尤其在法律、医学等领域），建议您咨询相关领域专业人士。

如果您认为本词条还有待完善，请 编辑

上一篇 Trichostatin A    下一篇 HDAC抑制剂

关键词

暂无关键词

同义词

暂无同义词