HDAC抑制剂
HDAC抑制剂（英文：Histone Deacetylase Inhibitors, HDACi）是一类能够抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物。通过增加组蛋白和其他蛋白的乙酰化水平，HDACi可改变染色质结构、调节基因表达，并影响多种细胞过程。这类化合物不仅是研究表观遗传调控的核心工具，也是已成功应用于临床（特别是血液肿瘤治疗）的重要药物类别，并在神经科学、免疫学和抗衰老等领域展现出广泛的研究潜力。
背景：HDACs与乙酰化
组蛋白去乙酰化酶：是一类从组蛋白和其他蛋白的赖氨酸残基上去除乙酰基的酶。其活性通常与基因转录抑制和染色质致密化相关。
乙酰化作用：由组蛋白乙酰转移酶催化，通常中和组蛋白正电荷，降低其与带负电DNA的亲和力，使染色质结构开放，促进转录，并作为其他蛋白的识别标记。
分类与代表性药物
根据化学结构和靶向的HDAC亚型，HDAC抑制剂主要分为以下几类：
| 化学类别 | 代表药物（通用名/研发代号） | HDAC亚型选择性 | 主要特点与适应症（已获批或临床阶段） |
|---|---|---|---|
| 羟肟酸类 | 伏立诺他（SAHA）、帕比司他（LBH589）、贝利司他（PXD101） | 广谱（主要I、II类） | 经典且研究最深入的一类。伏立诺他是首个获批的HDACi（用于皮肤T细胞淋巴瘤，CTCL）。 |
| 短链脂肪酸类 | 丙戊酸钠（VPA）、丁酸钠 | 较弱，广谱 | 效力相对较弱，需高浓度。丙戊酸钠是广泛应用的情绪稳定剂和抗癫痫药，其HDAC抑制活性是其药理机制之一。 |
| 苯甲酰胺类 | 恩替诺特（MS-275）、莫西司他（MGCD0103） | 选择性（主要针对HDAC1, 2, 3（I类）） | 具有亚型选择性，可能改善毒性谱。恩替诺特等在多种肿瘤的临床试验中。 |
| 环肽类 | 罗米地辛（FK228）、阿匹西地辛 | 广谱（I、II类） | 天然产物衍生，前药。罗米地辛获批用于CTCL和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。 |
| 酮类 | Trichostatin A（TSA，曲古抑菌素A） | 广谱（I、II类） | 源自链霉菌的天然产物，基础研究中最经典的工具化合物，但未成药。 |
作用机制与多效性细胞效应
HDAC抑制剂的作用远不止于增加组蛋白乙酰化，其效应具有多靶点、多通路的特征：
| 作用层面 | 具体效应与机制 |
|---|---|
| 表观遗传与转录调控 | 抑制HDAC → 组蛋白乙酰化水平升高 → 染色质开放 → 激活沉默的基因（如肿瘤抑制基因、分化相关基因），并可能抑制某些基因。 |
| 非组蛋白底物乙酰化 | HDAC的底物包括>1750种非组蛋白（如转录因子、分子伴侣、信号蛋白、细胞骨架蛋白）。HDACi改变这些蛋白的稳定性、定位、活性和相互作用，引发广泛信号通路扰动。 |
| 诱导细胞周期阻滞 | 通常通过上调p21等CDK抑制剂，导致细胞停滞在G1/S期或G2/M期。 |
| 诱导凋亡与自噬 | 上调促凋亡蛋白（如Bim），下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）；激活内源性和外源性凋亡通路。也可诱导保护性自噬。 |
| 抑制血管生成与转移 | 下调VEGF等促血管生成因子；抑制细胞迁移和侵袭相关蛋白。 |
| 促进细胞分化 | 在血液肿瘤中尤其显著，可诱导白血病细胞向终末细胞分化。 |
| 调节免疫反应 | 增加肿瘤细胞抗原呈递；调节T细胞、NK细胞和巨噬细胞功能；与免疫检查点抑制剂有协同潜力。 |
| 影响基因组稳定性 | 可能引起DNA损伤反应和复制压力。 |
临床应用
HDAC抑制剂是表观遗传疗法的成功典范，主要用于血液系统恶性肿瘤。
| 已获批药物 | 主要适应症 | 关键临床试验结果/备注 |
|---|---|---|
| 伏立诺他 | 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL） | 首个FDA批准的HDACi，针对复发或难治性CTCL。 |
| 罗米地辛 | CTCL， 外周T细胞淋巴瘤（PTCL） | 对PTCL显示较高反应率。 |
| 贝利司他 | PTCL（欧盟批准） | 用于复发/难治性PTCL。 |
| 帕比司他 | 多发性骨髓瘤（与硼替佐米、地塞米松联用） | 首个获批用于多发性骨髓瘤的HDACi，但具有较明显的毒性（如腹泻、心脏毒性）。 |
实体瘤挑战：HDACi在实体瘤中的单药疗效有限，常需与化疗、放疗、靶向药或免疫疗法联用。恩替诺特等在乳腺癌、肺癌等实体瘤的联合治疗研究中。
毒性挑战与下一代研发方向
主要毒性：疲劳、恶心、血小板减少、中性粒细胞减少、QT间期延长等。这些与广谱抑制导致的脱靶效应相关。
未来方向：
提高选择性：开发对特定HDAC亚型（尤其是I类HDAC）具有更高选择性的抑制剂，以降低毒性。
联合治疗：探索与化疗、放疗、靶向疗法（如PARP抑制剂）、免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）的最佳组合。
新型结构设计：开发双功能/多功能分子（如PROTAC技术靶向降解HDAC）。
拓展疾病领域：在神经退行性疾病、自身免疫病、HIV潜伏逆转和抗衰老等领域的研究日益活跃。
作为研究工具
在基础科学中，TSA和伏立诺他等被广泛应用于：
验证特定基因表达是否受组蛋白乙酰化调控。
研究细胞重编程、分化、衰老和凋亡中的表观遗传机制。
总结
HDAC抑制剂是一类具有复杂多效性的表观遗传药物。它们通过重塑细胞的表观遗传景观和蛋白功能网络，发挥抗癌等多种生物学效应。尽管面临毒性挑战，但其临床成功验证了表观遗传靶向的可行性，并激励着更精准、更有效的下一代药物的开发。
参考文献
Marks, P. A., & Breslow, R. (2007). Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nature Biotechnology, 25(1), 84-90. （HDACi研发的经典回顾）
Bolden, J. E., Peart, M. J., & Johnstone, R. W. (2006). Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery, 5(9), 769-784. （HDACi抗癌机制的权威综述）
Falkenberg, K. J., & Johnstone, R. W. (2014). Histone deacetylases and their inhibitors in cancer, neurological diseases and immune disorders. Nature Reviews Drug Discovery, 13(9), 673-691. （拓宽HDACi在非癌性疾病中的应用视野）
Yoshida, M., Kijima, M., Akita, M., & Beppu, T. (1990). Potent and specific inhibition of mammalian histone deacetylase both in vivo and in vitro by trichostatin A. Journal of Biological Chemistry, 265(28), 17174-17179. （鉴定TSA为HDAC抑制剂的奠基性论文）
Seto, E., & Yoshida, M. (2014). Erasers of histone acetylation: the histone deacetylase enzymes. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 6(4), a018713. （全面阐述HDACs的生物学）
附件列表
词条内容仅供参考，如果您需要解决具体问题
（尤其在法律、医学等领域），建议您咨询相关领域专业人士。