蛋白脂蛋白

蛋白脂蛋白（Proteolipid Protein, PLP），也被称为脂磷蛋白（Lipophilin），是中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）髓鞘中最丰富的跨膜蛋白，由PLP1基因编码。它与另一种较小的剪接变体DM20共同构成髓鞘膜的主要蛋白质分，占中枢神经系统髓鞘总蛋白含量的50% 以上。

分子结构与生化特性

蛋白脂蛋白属于脂蛋白家族，其名称源于其极高的疏水性：

• 疏水特性：PLP是一种极其疏水的四次跨膜蛋白，分子量约为30 kDa。由于其高度疏水的特性，在生化提取过程中需要使用有机溶剂或去垢剂才能将其从髓鞘膜中溶解。

• 拓扑结构：PLP的蛋白质链四次穿越脂质双分子层，其亲水性环区（特别是胞内环和胞外环）参与髓鞘多层结构的稳定。

• DM20剪接体：通过选择性剪接，PLP1基因可产生另一种异构体DM20（分子量约26 kDa）。DM20缺失了PLP中一段由35个氨基酸组成的胞内亲水环区（PLP特有的部分），在胚胎发育早期表达，可能具有与PLP不同的非结构功能。

生物学功能

尽管PLP是髓鞘中最丰富的蛋白质，但关于其精确功能的研究却揭示了一个有趣的现象：

1. 髓鞘致密结构的维持：PLP位于髓鞘的周期内线（Intraperiod Line），即两层髓鞘膜外表面紧贴的部位。研究表明，PLP可能起到分子“拉链”的作用，通过其胞外结构域的相互作用，将多层髓鞘膜紧密黏附在一起，维持髓鞘的长期稳定性。

2. 非必需性悖论：令人惊讶的是，PLP基因敲除小鼠仍然能够形成看似正常的髓鞘，且早期神经传导功能基本完好。然而，随着小鼠年龄增长，轴突会出现进行性变性，最终导致运动功能障碍。这表明，PLP的主要功能并非髓鞘形成本身，而是维持髓鞘-轴突单元的长期完整性。

3. 轴突-胶质细胞信号传导：PLP可能参与介导少突胶质细胞向轴突提供代谢支持或结构保护，缺乏PLP会导致轴突运输障碍和细胞骨架损伤。

4. DM20的发育功能：DM20在胚胎发生期即在中枢神经系统和心脏中表达，可能在少突胶质前体细胞（OPCs）的早期存活或迁移中发挥作用。

基因与病理学

编码PLP的基因PLP1位于X染色体（Xq22.2），其突变会导致一系列严重的人类遗传病，统称为蛋白脂蛋白1相关疾病。该基因的突变类型和剂量直接决定了疾病的表型严重程度。

佩-梅氏病（Pelizaeus-Merzbacher Disease, PMD）

PMD是最常见的PLP1相关疾病，由PLP1基因的重复、点突变或缺失引起，主要影响男性。根据严重程度分为两种亚型：

• 先天型：由错义突变导致蛋白质错误折叠，引发少突胶质细胞的内质网应激和凋亡，导致髓鞘严重缺失。

• 经典型：由PLP1基因重复导致蛋白质过表达，髓鞘形成不良但细胞存活尚可。

痉挛性截瘫2型（Spastic Paraplegia Type 2, SPG2）

PLP1基因的某些点突变（尤其是影响剪接或导致DM20保留而PLP缺失的突变）可导致痉挛性截瘫2型，这是一种相对温和的疾病，主要表现为进行性下肢痉挛和无力，髓鞘脱失较轻。

基因剂量效应

PLP1基因的表达量必须受到精确调控：

• 缺失：导致晚发性轴突退化（如前述基因敲除模型）。

• 重复：导致少突胶质细胞内质网应激，细胞功能障碍。

• 点突变：常引起蛋白质错误折叠，触发未折叠蛋白反应，导致细胞凋亡。

与其它髓鞘蛋白的比较

髓鞘中除PLP外，还存在其它主要蛋白，功能上形成互补：

参考文献

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