F-box蛋白

F-box蛋白得名于其N端保守的约40-50个氨基酸的F-box基序（F-box motif），该基序最早在细胞周期蛋白F（Cyclin F）中被发现（Bai et al., 1996）。F-box基序介导与Skp1蛋白的结合，而Skp1是SCF（Skp1-Cullin1-F-box）E3泛素连接酶复合体的核心适配器。F-box蛋白通过C端不同的蛋白质相互作用结构域（如WD40重复、富亮氨酸重复LRR、锚蛋白重复等）特异性识别底物，从而决定SCF复合体的底物特异性。

F-box基序

典型的F-box基序包含约40-50个氨基酸，形成一个由三个α-螺旋构成的保守结构，负责与Skp1结合。序列特征包括几个高度保守的残基，如亮氨酸和脯氨酸，但不同物种间的序列相似性较低。基于F-box基序的序列保守性和结合的Skp1亚型，F-box蛋白可分为三类：（1）Fbxw类（含WD40重复）；（2）Fbxl类（含LRR重复）；（3）Fbxo类（含其他结构域或未知结构域）。

C端底物结合结构域

C端结构域决定底物特异性，常见类型包括WD40重复（介导蛋白-蛋白相互作用）、富亮氨酸重复（LRR）、锌指结构、脯氨酸丰富区等。例如，人类F-box蛋白Skp2（Fbxl1）通过LRR识别磷酸化的p27/Kip1；β-TrCP（Fbxw1）通过WD40重复识别磷酸化的IκBα和β-catenin。

SCF复合体由四个核心亚基组成：Roc1（RING finger蛋白）、Cullin1（支架蛋白）、Skp1（适配器）和F-box蛋白（底物识别亚基）。F-box蛋白通过其N端F-box基序与Skp1结合，而Skp1进一步与Cullin1的N端结构域相连。Cullin1的C端与Roc1结合，后者招募E2泛素结合酶。该复合体催化泛素从E2转移到底物赖氨酸残基，启动多泛素链组装，最终被26S蛋白酶体降解。

底物识别磷酸化依赖性

大多数F-box蛋白识别底物需要底物特定残基的磷酸化修饰（磷酸化介导的降解），例如β-TrCP识别DSGXXS磷酸化基序，Skp2识别磷酸化的p27。少数F-box蛋白可识别非磷酸化底物，如Fbxl3识别CRY蛋白。

F-box蛋白自身调控

F-box蛋白的表达常受到转录、翻译后修饰和自泛素化调控。例如，Skp2在细胞周期G1期被APC/C泛素化降解；β-TrCP可自身泛素化，但其稳定性受去泛素化酶USP15的调控。此外，F-box蛋白的亚细胞定位和与Skp1的结合也受磷酸化调节。

细胞周期调控

多个F-box蛋白参与细胞周期检查点控制：Skp2促进G1/S转换（降解p27），Fbxw7降解Cyclin E和c-Myc抑制增殖，Fbxo4降解Cyclin D1。Fbxo31介导G1期阻滞以响应DNA损伤。

信号转导

β-TrCP在NF-κB和Wnt通路中降解IκBα和β-catenin，调控炎症和发育。Fbxo2/17参与TGF-β受体降解。

免疫与应激

Fbxo38调控PD-1表达，参与T细胞耗竭。Fbxo30调控抗病毒免疫。

发育与疾病

在植物中，F-box蛋白如TIR1感受生长素信号，COI1介导茉莉酸响应。人类F-box基因突变与智力障碍、癌症等疾病相关。

肿瘤关联

• Skp2：在多种肿瘤中过表达（如乳腺癌、前列腺癌），促进p27降解，与预后不良呈正相关。Skp2抑制剂（如化合物SZL-P1-41）在实验模型中抑制肿瘤生长。
• Fbxw7：为肿瘤抑制因子，其功能缺失突变见于T细胞急性淋巴细胞白血病、结直肠癌等。突变热点为精氨酸465/479，影响底物结合。
• β-TrCP：在肝癌中上调，促进NF-κB活化；其突变在结肠癌中导致β-catenin积累。

神经退行性疾病

Fbxo2/7/8参与神经递质受体降解；Fbxo3调控突触蛋白。Fbxw4突变与精神分裂症相关。

药物靶向

以F-box蛋白为靶点的药物开发包括：Skp2抑制剂（如小分子化合物）、利用PROTAC技术招募F-box蛋白诱导靶蛋白降解。

当前F-box蛋白的研究聚焦于：（1）底物图谱的系统鉴定（如利用定量蛋白质组学）；（2）F-box蛋白在非经典泛素化中的作用；（3）植物中ABA和赤霉素信号与F-box蛋白的交叉调控；（4）作为可药性靶点的潜力评估。

• Bai C, Sen P, Hofmann K, et al. SKP1 connects cell cycle regulators to the ubiquitin proteolysis machinery through a novel motif, the F-box. Cell, 1996, 86(2): 263-274.
• Skaar JR, Pagan JK, Pagano M. Mechanisms and function of substrate recruitment by F-box proteins. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2013, 14(6): 369-381.
• Kipreos ET, Pagano M. The F-box protein family. Genome Biology, 2000, 1(5): reviews3002.1.
• Jin J, Cardozo T, Lovering RC, et al. Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins. Genes & Development, 2004, 18(21): 2573-2580.
• Willems AR, Schwab M, Tyers M. A hitchhiker's guide to the cullin ubiquitin ligases: SCF and its kin. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 2004, 1695(1-3): 133-170.
• Frescas D, Pagano M. Deregulated proteolysis by the F-box proteins SKP2 and β-TrCP: tipping the scales of cancer. Nature Reviews Cancer, 2008, 8(6): 438-449.
• Welcker M, Clurman BE. FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation. Nature Reviews Cancer, 2008, 8(2): 83-93.
• Santner A, Estelle M. The ubiquitin-proteasome system regulates plant hormone signaling. The Plant Journal, 2010, 61(6): 1029-1040.