免疫缺陷

免疫缺陷

免疫缺陷（immunodeficiency）是指免疫系统因先天发育障碍或后天损伤而导致免疫功能部分或完全丧失的病理状态。根据病因可分为原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency, PID）和继发性免疫缺陷（secondary immunodeficiency, SID）。免疫缺陷的核心表现是对病原体的易感性显著增加，易发生反复、严重、难治或罕见病原体感染，并可伴发自身免疫病、过敏性疾病及恶性肿瘤。免疫缺陷病的发病率因类型而异，原发性免疫缺陷总体发病率约为1:10,000活产儿，而继发性免疫缺陷如艾滋病已成为全球重大公共卫生问题。

原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷是由一组基因突变导致的先天性免疫系统缺陷，多为单基因遗传病。根据国际免疫学会联合会（IUIS）分类，目前已识别超过400种PID，主要分为以下几类：

1. 联合免疫缺陷：涉及T细胞和B细胞功能缺陷，如重症联合免疫缺陷（SCID），表现为出生后早期即发生严重感染，若不治疗常于1岁内死亡。常见突变包括IL2RG、JAK3、ADA等基因。

2. 抗体缺陷为主：包括X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）、常见变异型免疫缺陷病（CVID）和选择性IgA缺乏症等。患者B细胞功能障碍，表现为反复呼吸道感染和肠道感染。

3. 吞噬细胞缺陷：如慢性肉芽肿病（CGD），因NADPH氧化酶缺陷导致吞噬细胞不能有效杀灭细胞内病原体，易发生葡萄球菌、真菌感染及肉芽肿形成。

4. 补体缺陷：补体成分缺乏导致对奈瑟菌属等病原体易感性增加，并易发生系统性红斑狼疮等自身免疫病。

继发性免疫缺陷

继发性免疫缺陷更为常见，由多种后天因素引起：

1. 感染因素：人免疫缺陷病毒（HIV）感染导致艾滋病，是最严重的继发性免疫缺陷。此外，麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等也可导致一过性免疫抑制。

2. 营养因素：蛋白质-能量营养不良、微量元素缺乏（如锌、铁）可损害免疫细胞增殖和功能。

3. 医源性因素：放疗、化疗、免疫抑制剂（如糖皮质激素、环孢素、TNF-α抑制剂）及脾切除等均可导致免疫功能低下。

4. 其他：衰老（免疫衰老）、恶性肿瘤（尤其是淋巴组织肿瘤）、糖尿病、尿毒症等慢性疾病亦与免疫缺陷相关。

免疫缺陷的核心表现为反复感染。感染特点包括：起病早（原发性免疫缺陷常于婴幼儿期发病）、感染频率高、严重程度重（易发展为败血症、脑膜炎）、病程迁延难愈、病原体谱广（包括机会性感染如卡氏肺孢子菌、巨细胞病毒、曲霉菌等）。常见感染部位包括呼吸道、消化道、皮肤黏膜及中枢神经系统。

除感染外，免疫缺陷患者还易发生自身免疫病（如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜）、过敏性疾病及恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤和白血病）。部分原发性免疫缺陷还伴有特殊体征，如SCID患儿可无扁桃体及淋巴结，Wiskott-Aldrich综合征伴血小板减少和湿疹，共济失调毛细血管扩张症伴神经症状等。

免疫缺陷的诊断依赖详细的病史、体格检查和一系列实验室检测。推荐对以下患儿进行PID筛查：反复感染（如2次/年肺炎，或1次/年鼻窦炎）、严重感染（如脑膜炎、骨髓炎）、罕见病原体感染、感染难以清除或伴有自身免疫病/肿瘤家族史。诊断流程包括：

1. 血液学检查：全血细胞计数及分类，评估中性粒细胞、淋巴细胞和血小板数量。

2. 免疫球蛋白测定：IgG、IgA、IgM、IgE水平，结合疫苗抗体反应评估B细胞功能。

3. 淋巴细胞亚群分析：流式细胞术检测T细胞（CD3+）、B细胞（CD19+）、NK细胞（CD56+）及亚类如CD4+、CD8+ T细胞。

4. 吞噬细胞功能检测：如四唑氮蓝（NBT）试验或二氢罗丹明（DHR）流式试验用于诊断CGD。

5. 补体检测：CH50、AP50及各补体成分抗原和功能检测。

6. 基因检测：panel测序或全外显子/全基因组测序可明确PID的分子病因。

免疫缺陷的治疗原则包括控制感染、重建免疫功能及预防并发症。

1. 抗感染治疗：根据病原体选择敏感抗生素，注意剂量和疗程。预防性抗生素应用（如SMZ-TMP预防PCP）可减少感染发生。

2. 免疫球蛋白替代治疗：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或皮下注射免疫球蛋白（SCIG）是抗体缺陷类PID的标准治疗，可有效降低感染频率和严重程度。

3. 造血干细胞移植（HSCT）：适用于SCID、WAS、CGD等重症PID，在确诊后尽早移植可显著改善预后。供体选择包括HLA匹配同胞、无关供体或半相合供体。

4. 基因治疗：针对特定基因缺陷（如ADA-SCID、X-SCID、WAS）的基因治疗已取得突破，采用慢病毒载体在体外转导自体造血干细胞后回输，部分已获得监管批准。

5. 酶替代治疗：如ADA-SCID患者可使用聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶（PEG-ADA）。

6. 对症支持治疗：包括营养支持、疫苗接种（避免活疫苗）、脾切除后预防性抗生素和疫苗接种等。

对于继发性免疫缺陷，主要是治疗原发病并去除诱因，如HIV感染采用抗逆转录病毒治疗（ART），免疫抑制剂减量等。

预后取决于免疫缺陷的类型、严重程度及诊断治疗时机。SCID若不行HSCT，常于1岁内死亡；成功移植后长期生存率可达70%以上。CVID患者通过IVIG治疗可接近正常生活，但仍有发生淋巴瘤和自身免疫病的风险。艾滋病抗病毒治疗后病死率大幅下降，但需终身治疗。

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