RET受体

RET受体（Rearranged during Transfection receptor）由RET原癌基因（位于染色体10q11.21）编码，全长约120 kDa，经糖基化后成熟为170 kDa的跨膜糖蛋白。其胞外区包含四个钙粘蛋白样结构域（Cadherin-like domains, CLD1-4）和一个富含半胱氨酸的结构域，介导配体结合与受体二聚化。胞内区具有典型的酪氨酸激酶结构域，被14个酪氨酸残基包围，其中Y1062和Y1096是主要的信号适配蛋白结合位点。RET受体属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，但因其独特的配体结合机制而被归类为GDNF家族受体。GDNF家族配体包括GDNF、Neurturin、Artemin和Persephin，它们需与四种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体（GFRα1-4）结合形成三元复合物，才能诱导RET同源二聚化或与神经细胞黏附分子（NCAM）形成异源复合物。 ADSFAEQWER353423413434

RET受体在发育中的肾脏、肠神经嵴细胞、泌尿生殖道及中枢神经系统中高表达。在成人中，RET表达主要限于甲状腺C细胞、肾上腺髓质、肠神经节、交感神经节和睾丸生精上皮。在甲状腺C细胞中，RET介导降钙素分泌；在肠神经系统中，RET是神经元存活和轴突导向的关键因子。 ADSFAEQWER353423413434

GDNF家族配体与GFRα共受体结合后，招募RET至细胞膜形成二聚体，导致胞内激酶结构域自身磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基（特别是Y1062）作为对接位点，可结合多种衔接蛋白：SHC（通过Y1062）激活RAS-MAPK通路，促进细胞增殖；FRS2（通过Y1062）启动PI3K-AKT通路，促进细胞存活和迁移；IRS1/2（通过Y1096）另启PI3K通路；GRB2结合Y1096进一步强化RAS-MAPK信号。此外，RET还能激活PLCγ和JNK通路。在配体缺乏时，RET可非依赖配体地被非受体酪氨酸激酶（如SRC）磷酸化，形成旁路激活。

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肾脏发育：RET在输尿管芽的顶端表达，受GDNF/GFRα1信号调控，诱导输尿管芽分支形成肾集合管系统。RET敲除小鼠表现为肾脏发育不全或缺失。肠神经系统：RET在肠神经嵴前体细胞中表达，介导其沿肠道迁移并分化为胶质细胞和神经元。缺失RET导致肠神经节缺失，即先天性巨结肠症。精子发生：RET在睾丸生精上皮中参与精原干细胞微环境维持，其信号促进精原细胞增殖与分化。 ADSFAEQWER353423413434

功能获得性突变：RET点突变（如M918T、C634R）导致激酶结构域持续激活，是多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A）、2B型（MEN2B）及家族性甲状腺髓样癌（FMTC）的主要病因。这些突变通过增加激酶活性、促进二聚化或改变底物特异性驱动肿瘤发生。功能缺失性突变：多种RET截短或错义突变（如R114H、S767R）导致RET蛋白表达下降或激酶活性丧失，干扰肠神经嵴细胞迁移，是先天性巨结肠症（HSCR）最常见单基因病因（约50%家族性患者）。此外，RET基因内缺失或重排可产生融合蛋白，如CCDC6-RET（甲状腺）、KIF5B-RET（肺腺癌），这些融合蛋白具有激酶活性并促进肿瘤转化。

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多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）：RET突变呈现基因型-表型相关性：MEN2A患者多有C634突变，常伴嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进；MEN2B患者多有M918T突变，进展快且易发生黏膜神经瘤。甲状腺髓样癌（MTC）：约25%为遗传性，与RET种系突变相关；散发性MTC中约40%存在RET体细胞突变。先天性巨结肠症：RET突变在短段型HSCR中尤为常见，常涉及启动子区或内含子调控序列降低RET表达。非小细胞肺癌（NSCLC）：约1-2%肺腺癌存在RET融合，多见于年轻、非吸烟者，并与脑转移倾向相关。其他肿瘤：RET融合也见于结直肠癌、乳腺癌、星形细胞瘤等。 ADSFAEQWER353423413434

第一代多激酶抑制剂（如凡德他尼、卡博替尼）对RET有一定活性，但存在脱靶毒性。高选择性RET抑制剂（普拉替尼、塞尔帕替尼）已获得FDA批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌及RET突变型甲状腺髓样癌。这些药物通过占据激酶ATP结合口袋的独特构象抑制RET活性，对VEGFR2抑制效应弱，副作用较小。临床试验显示，普拉替尼在未接受过治疗的患者中客观缓解率达67%，塞尔帕替尼同样表现优异。耐药机制包括RET溶剂前沿突变（如G810C）或替代通路激活，新一代抑制剂如LOXO-260正在研发中。此外，RET反义寡核苷酸和PROTAC降解剂处于临床前阶段。 ADSFAEQWER353423413434

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