合成致死
一、英文名编辑本段
Synthetic lethality
二、同义词编辑本段
合成致死性
三、定义编辑本段
合成致死是两个基因同时失活导致细胞死亡， 而单独失活任一基因细胞存活的遗传相互作用。 1922 年由 Calvin Bridges 发现， 1946 年正式命名， 肿瘤治疗中利用癌细胞特有遗传缺陷， 选择性杀伤肿瘤。
四、核心机制编辑本段
- 单通路合成致死： 同通路双基因， 双失活通路崩溃。
- 双通路合成致死： 平行通路互补， 双抑制致死。
- 复合物合成致死： 双亚基失活致复合物解体。
五、经典案例： PARP 抑制剂与 BRCA 突变编辑本段
- BRCA1/2： 同源重组修复（HR）， 修复 DSB。
- PARP： 单链断裂（SSB）修复。
- BRCA 突变→HR 缺陷→依赖 PARP。
- PARP 抑制剂→SSB 积累→复制产生 DSB→癌细胞死亡。
六、应用编辑本段
- 肿瘤治疗： 奥拉帕利等 PARP 抑制剂获批卵巢癌、 乳腺癌、 胰腺癌。
- 耐药克服： 靶向 POLθ、 ATR 等建立新合成致死。
- 新药研发： CRISPR 筛选新靶点。
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