蛋白水解靶向嵌合体

（一）核心原理

1. 三元复合物形成： PROTAC 分子一端结合靶蛋白， 另一端结合 E3 泛素连接酶， 形成 "靶蛋白 - PROTAC-E3" 三元复合
2. 泛素化： E3 泛素连接酶将泛素分子转移到靶蛋白上， 形成多聚泛素链
3. 蛋白酶体降解： 多聚泛素化的靶蛋白被 26S 蛋白酶体识别并降解
4. 循环利用： PROTAC 分子被释放， 可继续催化下一轮靶蛋白降解

（二）技术优势

1. 靶向不可成药靶点： 无需抑制靶蛋白的酶活性， 只需结合即可， 可靶向约 80% 的传统不可成药蛋白
2. 催化式降解： 一个 PROTAC 分子可反复降解多个靶蛋白， 所需剂量低
3. 高选择性： 通过三元复合物的协同作用实现高选择性， 减少脱靶效应
4. 克服耐药性： 可降解突变型和过表达的靶蛋白， 克服传统抑制剂的耐药性

（三）发展历程

• 2001 年： 首个 PROTAC 分子问世， 基于肽段构建
• 2008 年： 首个全小分子 PROTAC 诞生， 口服生物利用度大幅提升
• 2019 年： 首批 PROTAC 药物 (ARV-110、 ARV-471) 进入临床试验
• 2025 年： 全球已有超过 50 个 PROTAC 管线进入临床阶段

（四）应用领域

1. 肿瘤治疗： 靶向雄激素受体 (AR)、 雌激素受体 (ER)、 BTK、 BRD4 等多种致癌蛋白
2. 神经退行性疾病： 靶向 Tau、 α- 突触核蛋白等致病蛋白
3. 免疫疾病： 靶向细胞因子和炎症通路相关蛋白
4. 抗病毒治疗： 降解病毒蛋白， 抑制病毒复制