G 蛋白偶联受体信号转导

G 蛋白偶联受体因信号转导依赖 G 蛋白得名， 人类基因组编码约 800 个 GPCR， 占基因总数的 3% 以上。 1970 年代 Rodbell 和 Gilman 发现 G 蛋白及其信号转导作用， 1980 年代首个 GPCR 基因（β2 肾上腺素受体）克隆， 2012 年 GPCR 晶体结构解析获诺贝尔化学奖。 根据序列同源性分为 A 类（视紫红质样）、 B 类（分泌素受体样）、 C 类（代谢型谷氨酸受体样）和 F 类（Frizzled/Smoothened）四大类。 GPCR 识别的配体涵盖光、 气味、 激素、 神经递质等， 调控几乎所有生理过程， 是 30%-50% 临床药物的作用靶点。

经典 G 蛋白通路： 静息状态下 Gα-GDP 与 Gβγ 形成三聚体结合于受体胞内侧。 配体结合诱导受体跨膜螺旋构象重排， 暴露出 G 蛋白结合位点， 催化 Gα 的 GDP-GTP 交换。 Gα-GTP 与 Gβγ 解离， 分别作用于效应器： Gs 型 Gα 激活腺苷酸环化酶升高 cAMP； Gi 型抑制腺苷酸环化酶； Gq 型激活磷脂酶 Cβ 产生 IP3 和 DAG； G12/13 型激活 Rho GEFs。 Gα 内在的 GTP 酶活性水解 GTP 为 GDP， 重新形成三聚体， 终止信号。

β-arrestin 通路： 激活的受体被 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化， 招募 β-arrestin 结合。 β-arrestin 一方面通过空间位阻阻断 G 蛋白结合， 另一方面作为衔接蛋白介导受体内吞， 同时启动 MAPK、 PI3K 等不依赖 G 蛋白的信号通路。信号持续： 内吞的受体在内涵体中仍可与 G 蛋白和 β-arrestin 形成信号小体， 产生持续性 cAMP 信号， 拓展了 GPCR 信号的时空维度。

GPCR 信号系统的进化意义在于实现了细胞对胞外微环境的精确感知和快速响应。 内分泌系统中， GnRH、 LH、 FSH 等肽类激素通过 GPCR 调控生殖轴； 神经系统中， 多巴胺、 5 - 羟色胺等神经递质通过 GPCR 调节神经活动； 感官系统中， 视紫红质、 嗅觉受体、 味觉受体均为 GPCR， 介导光、 气味、 味觉的感知。 GPCR 信号的精细调控保证了激素作用的剂量依赖性和时效性， 不同亚型受体的组织特异性表达实现了同一激素在不同组织的差异化效应。 GPCR 功能异常导致内分泌紊乱、 神经精神疾病、 心血管疾病等多种病理状态。

冷冻电镜技术解析了数十种 GPCR 与配体、 G 蛋白、 arrestin 复合物的高分辨率结构， 揭示了配体选择性、 信号偏向性的结构基础。 偏向性激动剂可选择性激活 G 蛋白或 β-arrestin 通路， 减少药物副作用， 如新型阿片类镇痛药仅激活 G 蛋白通路避免呼吸抑制。 光遗传学改造的 GPCR（OptoXR）实现了对特定信号通路的光控， 为神经环路研究提供了精确工具。 人工智能辅助的 GPCR 药物设计加速了新药发现， 针对孤儿 GPCR 的配体筛选正在拓展可成药靶点空间。

【插图】

图注： G 蛋白偶联受体的经典信号转导通路。 配体结合激活受体， 催化 G 蛋白 GDP-GTP 交换， 解离的 Gα 和 Gβγ 亚基分别激活腺苷酸环化酶、 磷脂酶 C 等效应器， 产生 cAMP、 Ca²⁺等第二信使， 调控细胞生理反应。