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环状 RNA

环状 RNA（circular RNA，简称cir cRNA）是一类通过共价键形成闭合环状结构的非编码RNA分子。其生物发生主要依赖于反向剪接（back-splicing）或内含子套索剪接等特殊机制，具体可分为以下三种主要途径：

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外显子反向剪接：下游外显子的5'剪接位点与上游外显子的3'剪接位点发生共价连接，形成仅包含外显子序列的环状RNA。这是最常见的环状RNA生成方式，通常由侧翼内含子中的互补序列（如Alu 重复序列）介导。
内含子环化：内含子RNA在剪接过程中未被完全降解，其5'分支点与3'末端连接形成稳定的内含子环状RNA（ciRNA）。此类环状RNA通常含有2'，5'-磷酸二酯键，主要滞留于细胞核内。
外显子-内含子环状RNA：在反向剪接过程中，部分内含子序列被保留，形成同时包含外显子和内含子片段的环状RNA（EIciRNA）。这类分子兼具外显子和内含子特征，主要定位于细胞核。

根据序列来源和亚细胞定位，环状RNA可分为以下三类：

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环状RNA的独特结构赋予其一系列区别于线性RNA的生物学特性：

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共价闭合环状结构：环状RNA通过3'，5'-磷酸二酯键形成闭合环，无游离的5'帽子和3' poly(A)尾，因此不易被核酸外切酶（如RNase R）降解。
高稳定性：由于缺乏线性末端，环状RNA的半衰期通常超过48小时，远长于线性mRNA（平均半衰期约10小时），使其在细胞内能够持续发挥调控功能。
组织特异性和发育阶段特异性：环状RNA的表达具有高度时空特异性。例如，在大脑、心脏等组织中，环状RNA的表达丰度显著高于其他组织，且在胚胎发育和细胞分化过程中呈现动态变化。
高丰度：部分环状RNA（如CDR1as/ciRS-7）的表达水平可达到其对应线性mRNA的10倍以上，提示其在细胞调控网络中具有重要地位。

环状RNA通过多种分子机制参与基因表达调控，其功能涵盖转录、转录后及翻译等多个层面：

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miRNA 海绵：环状RNA含有多个miRNA结合位点，可像海绵一样吸附并隔离miRNA，从而解除miRNA对靶基因mRNA的抑制。例如，CDR1as含有超过60个miR-7结合位点，是经典的miRNA海绵模型。
蛋白质结合：环状RNA可作为支架或诱饵与RNA结合蛋白（RBP）相互作用，调控蛋白质的定位、稳定性或活性。例如，circFoxo3可结合p21和CDK2，抑制细胞周期进程。
转录调控：位于细胞核的EIciRNA和ciRNA可通过与RNA 聚合酶II或U1 snRNP结合，顺式或反式调控亲本基因的转录起始或延伸效率。
剪接调控：环状RNA的生成过程与线性mRNA的剪接竞争共享的剪接位点，因此环状RNA的表达水平变化可影响可变剪接模式，从而调节基因表达多样性。
翻译功能：部分环状RNA含有内部核糖体进入位点（IRES）或N6-甲基腺苷（m6A）修饰，能够以不依赖帽子的方式启动翻译，产生具有生物学功能的小肽。例如，circ-ZNF609可翻译产生蛋白质参与肌生成。

环状RNA的异常表达与多种人类疾病密切相关，其在临床诊断和治疗中展现出巨大潜力：

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肿瘤：环状RNA在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤中表达失调。例如，circHIPK3在多种癌症中高表达，通过海绵吸附miRNA促进肿瘤增殖；而circSMARCA5则作为抑癌因子抑制胶质瘤进展。
神经退行性疾病：环状RNA在大脑中高度富集，其表达紊乱与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关。例如，circRNA-284在AD患者中上调，通过调控miR-125b影响神经炎症。
心血管疾病：环状RNA参与心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化等病理过程。例如，circANRIL通过调控核糖体RNA 成熟影响动脉粥样硬化斑块稳定性。
临床应用：
- 生物标志物：环状RNA在血液、唾液、外泌体中稳定存在，且表达具有疾病特异性，可作为癌症、心血管疾病等早期诊断和预后评估的非侵入性标志物。
- 治疗靶点：通过过表达抑癌性环状RNA或敲低致癌性环状RNA（如使用siRNA、反义寡核苷酸或CRISPR技术），可干预疾病进程。此外，工程化环状RNA作为疫苗或药物递送载体也展现出应用前景。