JNK抑制剂

JNK 抑制剂（JNK Inhibitor）

基础信息

项目	内容
中文名	JNK 抑制剂
英文名	JNK Inhibitor
全称	c-Jun N-terminal Kinase Inhibitor
别名	c-Jun 氨基末端激酶抑制剂、应激活化蛋白激酶抑制剂
靶点	JNK1、JNK2、JNK3
作用机制	ATP 竞争性抑制、变构抑制、共价抑制、蛋白-蛋白相互作用抑制
主要用途	科研工具、癌症治疗、神经退行性疾病、纤维化疾病、炎症性疾病
所属学科	药理学、分子生物学、肿瘤学

ADSFAEQWER353423413434

一、定义

JNK 抑制剂（JNK Inhibitor）是一类能够选择性抑制 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）活性的化合物或生物制剂。JNK 是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的重要成员，在细胞应激反应、增殖、分化、凋亡等多种生命活动中发挥关键调控作用。 ADFASDFAF23RQ23R

JNK 抑制剂通过阻断 JNK 的激酶活性或其与上下游信号分子的相互作用，干扰 JNK 信号通路的传导，从而在多种疾病模型中发挥治疗作用。根据作用方式的不同，JNK 抑制剂可分为 ATP 竞争性抑制剂、非 ATP 竞争性（变构）抑制剂、共价抑制剂、双齿结合抑制剂以及蛋白-蛋白相互作用抑制剂等多种类型。

ADFASDFAF23RQ23R

二、JNK 信号通路概述

（一）JNK 的基本定义

JNK，全称 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase），也被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK），是哺乳动物细胞中 MAPK 信号通路的一个重要亚类。JNK 能被物理应力、细胞因子等多种胞外刺激激活，通过磷酸化级联反应传递信号。

ADSFAEQWER353423413434

（二）JNK 的亚型

JNK 家族包含三种主要的同源异构体：

ADFASDFAF23RQ23R

亚型	别名	分布特点
JNK1	MAPK8	广泛表达于全身组织
JNK2	MAPK9	广泛表达于全身组织
JNK3	MAPK10	主要表达于脑组织和心脏，在肾脏中也有表达

JNK1 和 JNK2 呈全身性分布，而 JNK3 传统上被视为神经元亚型，近年研究发现其在肾脏纤维化中也扮演重要角色。 ADSFAEQWER353423413434

（三）JNK 信号通路的激活机制

JNK 的激活由磷酸化级联触发，通常涉及上游的双层激酶系统：

ADFASDFAF23RQ23R

• MAP3K（MAP 激酶激酶激酶）：响应外界刺激被激活
• MAP2K（MAP 激酶激酶）：主要包括 MKK4 和 MKK7，直接磷酸化 JNK
  • MKK4 是 JNK 和 p38 MAPK 信号通路的共享激活剂
  • MKK7 则相对特异性地激活 JNK

激活后的 JNK 转位至细胞核，磷酸化包括 c-Jun、ATF2 在内的多种转录因子，进而调控下游靶基因的表达。

（四）JNK 信号通路的生物学功能

JNK 信号通路调控多种生物学过程：

• 细胞增殖：调控细胞周期进程
• 细胞存活与凋亡：在应激条件下诱导细胞凋亡
• 细胞分化：参与多种细胞的分化过程
• 炎症反应：调控炎症因子的表达

（五）JNK 与疾病的关系

JNK 信号通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关：

疾病类别	具体疾病	相关机制
肿瘤	多种实体瘤和血液肿瘤	促进肿瘤细胞增殖、迁移、存活和免疫逃逸
神经退行性疾病	阿尔茨海默病、帕金森病	神经炎症、氧化应激、神经元凋亡
纤维化疾病	肾纤维化、肝纤维化、心肌纤维化	JNK3 在肾脏纤维化中起驱动作用
炎症性疾病	类风湿关节炎、炎症性肠病	促炎细胞因子的产生
代谢性疾病	胰岛素抵抗、2型糖尿病	高脂饮食诱导的 JNK 激活
缺血再灌注损伤	脑缺血、心肌缺血	调控神经元自噬与凋亡

三、JNK 抑制剂的分类

JNK 抑制剂可根据作用机制、化学结构和选择性等多种方式进行分类。

（一）按作用机制分类

类型	机制	代表化合物	特点
ATP 竞争性抑制剂	与 ATP 结合口袋竞争性结合	SP600125、CC-930、CC-401	最经典的 JNK 抑制剂类型
不可逆/共价抑制剂	与 JNK 活性位点形成共价键	JNK-IN-8、JC16I	作用持久，选择性较高
变构抑制剂	结合非 ATP 口袋的别构位点	—	非 ATP 竞争性
蛋白-蛋白相互作用抑制剂	阻断 JNK 与 JIP-1 等的相互作用	BI-78D3、SU 3327、JIP-1(153-163)	作用于 JNK 与其支架蛋白的结合
多靶点抑制剂	同时抑制 JNK 及其他靶点	双靶点/多靶点化合物	用于联合治疗

（二）按选择性分类

类型	特点	代表化合物
泛 JNK 抑制剂（Pan-JNK）	同时抑制 JNK1、JNK2、JNK3	SP600125、JNK-IN-8、CC-930
JNK1 选择性抑制剂	优先抑制 JNK1	DB07268、BMS-986360
JNK2 选择性抑制剂	优先抑制 JNK2	JNK inhibitor IX
JNK3 选择性抑制剂	优先抑制 JNK3	SR-3576、IQ-3、JNK3 inhibitor-5

四、常见 JNK 抑制剂

（一）经典科研工具

1. SP600125 ADSFAEQWER353423413434

SP600125 是最广泛使用的 JNK 抑制剂之一，是一种 ATP 竞争性可逆抑制剂。 ADFASDFAF23RQ23R

参数	数据
对 JNK1 的 IC₅₀	40 nM
对 JNK2 的 IC₅₀	40 nM
对 JNK3 的 IC₅₀	90 nM
选择性	比作用于 MKK4 选择性高 10 倍；比作用于 ERK2、p38、Chk1、EGFR 等选择性高 100 倍

SP600125 广泛用于细胞应激、凋亡、自噬等研究领域。 ADFASDFAF23RQ23R

2. JNK-IN-8 ADSFAEQWER353423413434

JNK-IN-8 是首个针对 JNK 的不可逆/共价泛 JNK 抑制剂。

参数	数据
对 JNK1 的 IC₅₀	4.7 nM
对 JNK2 的 IC₅₀	18.7 nM
对 JNK3 的 IC₅₀	1 nM
选择性	比作用于 MNK2、Fms 选择性高 10 倍以上；对 c-Kit、Met、PDGFRβ 无抑制作用

JNK-IN-8 具有潜在抗肿瘤活性。 ADSFAEQWER353423413434

3. JNK Inhibitor VIII（TCS JNK 6o） ADSFAEQWER353423413434

参数	数据
对 JNK1 的 Ki	2 nM
对 JNK2 的 Ki	4 nM
对 JNK3 的 Ki	52 nM
对 JNK1 的 IC₅₀	45 nM
对 JNK2 的 IC₅₀	160 nM

（二）代表性 JNK 抑制剂

化合物	类型	关键参数	特点
CC-930	ATP 竞争性	Ki(JNK1)=44 nM；IC₅₀(JNK2)=5 nM	对 ERK1 和 p38α 有选择性
CC-401	ATP 竞争性	第二代蒽吡唑酮类	具有潜在抗肿瘤活性
BI-78D3	竞争性	IC₅₀=280 nM	抑制 JIP1 与 JNK 结合（IC₅₀=500 nM）；对 p38α 选择性 >100 倍
DB07268	JNK1 选择性	IC₅₀=9 nM	高选择性 JNK1 抑制剂
SR-3576	JNK3 选择性	IC₅₀=7 nM	对 p38 选择性 >2800 倍
IQ-3	JNK3 选择性	Kd(JNK3)=66 nM	可抑制 TNF-α 和 IL-6 的产生
SU 3327	蛋白-蛋白相互作用	IC₅₀=0.7 μM	抑制 JNK 与 JIP 相互作用（IC₅₀=239 nM）
AS 602801	口服活性	—	新型口服活性 JNK 抑制剂
TCS JNK 5a	高选择性	pIC₅₀(JNK2)=6.5；pIC₅₀(JNK3)=6.7	对 JNK1 选择性较低（pIC₅₀<5.0）

（三）肽类 JNK 抑制剂

L-JNKI-1 是一种细胞穿透性肽类 JNK 抑制剂。JIP-1(153-163) 是基于 JNK 互作蛋白-1（JIP-1）的 153-163 肽段修饰的肽类抑制剂。这类抑制剂通过阻断 JNK 与支架蛋白的相互作用来抑制信号传导。 ADFASDFAF23RQ23R

（四）新型降解剂：PROTAC 与 HyT

近年来，靶向蛋白质降解技术被应用于 JNK 领域： ADFASDFAF23RQ23R

• JNK1 靶向 PROTAC：通过泛素-蛋白酶体系统诱导 JNK1 降解，克服了传统“占位驱动”抑制剂可能产生的耐药性问题
• HyT 降解剂（HY12）：基于疏水标签的降解剂，可诱导剂量和时间依赖性的 JNK1 降解

五、JNK 抑制剂的临床研究与应用

（一）肿瘤治疗

JNK 信号通路在肿瘤发生发展中扮演复杂而矛盾的角色，既是肿瘤抑制因子，也是肿瘤促进因子。 ADSFAEQWER353423413434

治疗策略： ADFASDFAF23RQ23R

• 抑制 JNK 可增强肿瘤细胞对化疗的敏感性