JNK抑制剂

JNK 抑制剂（JNK Inhibitor）完整词条

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基础信息

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| 项目 | 内容 | ADFASDFAF23RQ23R

| 中文名 | JNK 抑制剂 |

| 英文名 | JNK Inhibitor | ADSFAEQWER353423413434

| 全称 | c-Jun N-terminal Kinase Inhibitor | ADFASDFAF23RQ23R

| 别名 | c-Jun 氨基末端激酶抑制剂、应激活化蛋白激酶抑制剂 | ADSFAEQWER353423413434

| 靶点 | JNK1、JNK2、JNK3 | ADFASDFAF23RQ23R

| 作用机制 | ATP 竞争性抑制、变构抑制、共价抑制、蛋白-蛋白相互作用抑制 | ADSFAEQWER353423413434

| 主要用途 | 科研工具、癌症治疗、神经退行性疾病、纤维化疾病、炎症性疾病 |

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| 所属学科 | 药理学、分子生物学、肿瘤学 | ADSFAEQWER353423413434

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JNK 抑制剂（JNK Inhibitor）是一类能够选择性抑制 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）活性的化合物或生物制剂。JNK 是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的重要成员，在细胞应激反应、增殖、分化、凋亡等多种生命活动中发挥关键调控作用。

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JNK 抑制剂通过阻断 JNK 的激酶活性或其与上下游信号分子的相互作用，干扰 JNK 信号通路的传导，从而在多种疾病模型中发挥治疗作用。根据作用方式的不同，JNK 抑制剂可分为 ATP 竞争性抑制剂、非 ATP 竞争性（变构）抑制剂、共价抑制剂、双齿结合抑制剂以及蛋白-蛋白相互作用抑制剂等多种类型。

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（一）JNK 的基本定义  

JNK，全称 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase），也被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK），是哺乳动物细胞中 MAPK 信号通路的一个重要亚类。JNK 能被物理应力、细胞因子等多种胞外刺激激活，通过磷酸化级联反应传递信号。 ADFASDFAF23RQ23R

（二）JNK 的亚型

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JNK 家族包含三种主要的同源异构体：

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| 亚型 | 别名 | 分布特点 | ADSFAEQWER353423413434

| JNK1 | MAPK8 | 广泛表达于全身组织 | ADFASDFAF23RQ23R

| JNK2 | MAPK9 | 广泛表达于全身组织 | ADSFAEQWER353423413434

| JNK3 | MAPK10 | 主要表达于脑组织和心脏，在肾脏中也有表达 | ADFASDFAF23RQ23R

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JNK1 和 JNK2 呈全身性分布，而 JNK3 传统上被视为神经元亚型，近年研究发现其在肾脏纤维化中也扮演重要角色。

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（三）JNK 信号通路的激活机制

JNK 的激活由磷酸化级联触发，通常涉及上游的双层激酶系统： ADSFAEQWER353423413434

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1. MAP3K（MAP 激酶激酶激酶） ：响应外界刺激被激活 ADFASDFAF23RQ23R

2. MAP2K（MAP 激酶激酶） ：主要包括 MKK4 和 MKK7，直接磷酸化 JNK ADSFAEQWER353423413434

   - MKK4 是 JNK 和 p38 MAPK 信号通路的共享激活剂

   - MKK7 则相对特异性地激活 JNK

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激活后的 JNK 转位至细胞核，磷酸化包括 c-Jun、ATF2 在内的多种转录因子，进而调控下游靶基因的表达。

（四）JNK 信号通路的生物学功能 ADFASDFAF23RQ23R

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JNK 信号通路调控多种生物学过程：

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- 细胞增殖：调控细胞周期进程

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- 细胞存活与凋亡：在应激条件下诱导细胞凋亡 ADSFAEQWER353423413434

- 细胞分化：参与多种细胞的分化过程 ADSFAEQWER353423413434

- 炎症反应：调控炎症因子的表达

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（五）JNK 与疾病的关系

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JNK 信号通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关： ADFASDFAF23RQ23R

| 疾病类别 | 具体疾病 | 相关机制 |

| 肿瘤 | 多种实体瘤和血液肿瘤 | 促进肿瘤细胞增殖、迁移、存活和免疫逃逸 |

| 神经退行性疾病 | 阿尔茨海默病、帕金森病 | 神经炎症、氧化应激、神经元凋亡 |

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| 纤维化疾病 | 肾纤维化、肝纤维化、心肌纤维化 | JNK3 在肾脏纤维化中起驱动作用 |

| 炎症性疾病 | 类风湿关节炎、炎症性肠病 | 促炎细胞因子的产生 | ADSFAEQWER353423413434

| 代谢性疾病 | 胰岛素抵抗、2型糖尿病 | 高脂饮食诱导的 JNK 激活 | ADFASDFAF23RQ23R

| 缺血再灌注损伤 | 脑缺血、心肌缺血 | 调控神经元自噬与凋亡 | ADSFAEQWER353423413434

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JNK 抑制剂可根据作用机制、化学结构和选择性等多种方式进行分类。 ADSFAEQWER353423413434

（一）按作用机制分类

| 类型 | 机制 | 代表化合物 | 特点 |

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| ATP 竞争性抑制剂 | 与 ATP 结合口袋竞争性结合 | SP600125、CC-930、CC-401 | 最经典的 JNK 抑制剂类型 |

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| 不可逆/共价抑制剂 | 与 JNK 活性位点形成共价键 | JNK-IN-8、JC16I | 作用持久，选择性较高 | ADSFAEQWER353423413434

| 变构抑制剂 | 结合非 ATP 口袋的别构位点 | — | 非 ATP 竞争性 | ADSFAEQWER353423413434

| 蛋白-蛋白相互作用抑制剂 | 阻断 JNK 与 JIP-1 等的相互作用 | BI-78D3、SU 3327、JIP-1(153-163) | 作用于 JNK 与其支架蛋白的结合 | ADSFAEQWER353423413434

| 多靶点抑制剂 | 同时抑制 JNK 及其他靶点 | 双靶点/多靶点化合物 | 用于联合治疗 | ADSFAEQWER353423413434

 （二）按选择性分类

| 类型 | 特点 | 代表化合物 | ADFASDFAF23RQ23R

| 泛 JNK 抑制剂（Pan-JNK） | 同时抑制 JNK1、JNK2、JNK3 | SP600125、JNK-IN-8、CC-930 | ADSFAEQWER353423413434

| JNK1 选择性抑制剂 | 优先抑制 JNK1 | DB07268、BMS-986360 |

| JNK2 选择性抑制剂 | 优先抑制 JNK2 | JNK inhibitor IX | ADFASDFAF23RQ23R

| JNK3 选择性抑制剂 | 优先抑制 JNK3 | SR-3576、IQ-3、JNK3 inhibitor-5 | ADFASDFAF23RQ23R

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（一）经典科研工具

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1. SP600125 ADFASDFAF23RQ23R

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SP600125 是最广泛使用的 JNK 抑制剂之一，是一种 ATP 竞争性可逆抑制剂。 ADSFAEQWER353423413434

| 参数 | 数据 | ADSFAEQWER353423413434

| 对 JNK1 的 IC₅₀ | 40 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK2 的 IC₅₀ | 40 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK3 的 IC₅₀ | 90 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 选择性 | 比作用于 MKK4 选择性高 10 倍；比作用于 ERK2、p38、Chk1、EGFR 等选择性高 100 倍 | ADFASDFAF23RQ23R

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SP600125 广泛用于细胞应激、凋亡、自噬等研究领域。 ADSFAEQWER353423413434

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2. JNK-IN-8 ADSFAEQWER353423413434

JNK-IN-8 是首个针对 JNK 的不可逆/共价泛 JNK 抑制剂。

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| 参数 | 数据 | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK1 的 IC₅₀ | 4.7 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK2 的 IC₅₀ | 18.7 nM |

| 对 JNK3 的 IC₅₀ | 1 nM |

| 选择性 | 比作用于 MNK2、Fms 选择性高 10 倍以上；对 c-Kit、Met、PDGFRβ 无抑制作用 |

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JNK-IN-8 具有潜在抗肿瘤活性。

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3. JNK Inhibitor VIII（TCS JNK 6o） ADFASDFAF23RQ23R

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| 参数 | 数据 | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK1 的 Ki | 2 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK2 的 Ki | 4 nM |

| 对 JNK3 的 Ki | 52 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK1 的 IC₅₀ | 45 nM | ADFASDFAF23RQ23R

| 对 JNK2 的 IC₅₀ | 160 nM | ADSFAEQWER353423413434

（二）代表性 JNK 抑制剂

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| 化合物 | 类型 | 关键参数 | 特点 |

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| CC-930 | ATP 竞争性 | Ki(JNK1)=44 nM；IC₅₀(JNK2)=5 nM | 对 ERK1 和 p38α 有选择性 |

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| CC-401 | ATP 竞争性 | 第二代蒽吡唑酮类 | 具有潜在抗肿瘤活性 | ADFASDFAF23RQ23R

| BI-78D3 | 竞争性 | IC₅₀=280 nM | 抑制 JIP1 与 JNK 结合（IC₅₀=500 nM）；对 p38α 选择性 >100 倍 |

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| DB07268 | JNK1 选择性 | IC₅₀=9 nM | 高选择性 JNK1 抑制剂 |

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| SR-3576 | JNK3 选择性 | IC₅₀=7 nM | 对 p38 选择性 >2800 倍 | ADFASDFAF23RQ23R

| IQ-3 | JNK3 选择性 | Kd(JNK3)=66 nM | 可抑制 TNF-α 和 IL-6 的产生 | ADFASDFAF23RQ23R

| SU 3327 | 蛋白-蛋白相互作用 | IC₅₀=0.7 μM | 抑制 JNK 与 JIP 相互作用（IC₅₀=239 nM） | ADFASDFAF23RQ23R

| AS 602801 | 口服活性 | — | 新型口服活性 JNK 抑制剂 | ADSFAEQWER353423413434

| TCS JNK 5a | 高选择性 | pIC₅₀(JNK2)=6.5；pIC₅₀(JNK3)=6.7 | 对 JNK1 选择性较低（pIC₅₀<5.0） |

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（三）肽类 JNK 抑制剂  

L-JNKI-1 是一种细胞穿透性肽类 JNK 抑制剂。JIP-1(153-163) 是基于 JNK 互作蛋白-1（JIP-1）的 153-163 肽段修饰的肽类抑制剂。这类抑制剂通过阻断 JNK 与支架蛋白的相互作用来抑制信号传导。 ADSFAEQWER353423413434

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（四）新型降解剂：PROTAC 与 HyT

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近年来，靶向蛋白质降解技术被应用于 JNK 领域： ADSFAEQWER353423413434

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- JNK1 靶向 PROTAC：通过泛素-蛋白酶体系统诱导 JNK1 降解，克服了传统“占位驱动”抑制剂可能产生的耐药性问题 ADFASDFAF23RQ23R

- HyT 降解剂（HY12） ：基于疏水标签的降解剂，可诱导剂量和时间依赖性的 JNK1 降解

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（一）肿瘤治疗  

JNK 信号通路在肿瘤发生发展中扮演复杂而矛盾的角色，既是肿瘤抑制因子，也是肿瘤促进因子。 ADFASDFAF23RQ23R

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治疗策略：

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- 抑制 JNK 可增强肿瘤细胞对化疗的敏感性

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- JNK1 抑制剂 BMS-986360 可诱导细胞周期阻滞和凋亡，抑制 JNK1 过表达肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭

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- 联合抑制策略（如 TNF-JNK 信号联合 TAK1 抑制剂）可增强对白血病细胞的杀伤，同时保护正常造血功能 ADFASDFAF23RQ23R

挑战：JNK 在肿瘤中的双重角色使得抑制剂的应用需要精准的患者分层。

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（二）神经退行性疾病

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JNK3 在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用。

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相关机制： ADFASDFAF23RQ23R

- 神经炎症

- 氧化应激 ADSFAEQWER353423413434

- 神经元凋亡

研究进展： ADFASDFAF23RQ23R

- 抑制 MLK/JNK/c-Jun 通路可降低 β 分泌酶 BACE1 和 γ 分泌酶 PS1 的活性，减少 Aβ 的生成 ADFASDFAF23RQ23R

- JNK 抑制剂 DJNKI-1 可通过改变海马体和腹侧被盖区的磷酸蛋白组，显著缓解小鼠的焦虑样行为

- JNK 抑制剂 SP600125 可下调脑缺血再灌注后 Bax 与 Beclin1 的表达、上调 Mcl-1 蛋白表达，提示其可能通过调节神经元自噬发挥保护作用 ADSFAEQWER353423413434

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（三）纤维化疾病

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JNK 信号通路是纤维化、炎症和神经退行性疾病的核心驱动因素。 ADSFAEQWER353423413434

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肾脏纤维化：

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- JNK3 被确认为肾脏纤维化的致病驱动因子 ADSFAEQWER353423413434

- JMH021 是首个用于该领域的 JNK3 选择性探针

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- 新型 JNK3 抑制剂可恢复 TGF-β 介导的肾小球硬化症中的足细胞功能

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- 2-芳基-3-嘧啶-4-基-1H-吲哚类衍生物被开发为强效的外周作用型 JNK3 抑制剂，用于慢性肾病治疗 ADSFAEQWER353423413434

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肝纤维化：JNK 通路是纤维化的重要驱动因素，相关临床前研究正在进行中。

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（四）炎症与自身免疫性疾病

JNK 抑制剂在多种炎症性疾病中显示出治疗潜力：

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- 类风湿关节炎 ADFASDFAF23RQ23R

- 炎症性肠病

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- 偏头痛：新型 JNK 抑制剂的开发正在进行中

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（五）缺血再灌注损伤

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JNK 信号通路参与调控脑缺血再灌注后的神经元自噬。JNK 抑制剂 SP600125 在脑缺血再灌注模型中显示出神经保护作用。

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（六）其他疾病

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- 偏头痛：新型 JNK 抑制剂的开发正在进行中 ADSFAEQWER353423413434

- 心血管疾病：JNK 在心肌缺血再灌注损伤中发挥作用

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（一）主要挑战

1. 亚型选择性 ADFASDFAF23RQ23R

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泛 JNK 抑制可能带来脱靶效应。实现高亚型选择性仍是药物化学领域的重大挑战。JNK1、JNK2 和 JNK3 在不同组织和疾病中发挥不同甚至相反的功能，因此需要针对特定亚型的抑制剂。 ADFASDFAF23RQ23R

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2. 毒性问题 ADFASDFAF23RQ23R

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非特异性 JNK 抑制可能干扰正常细胞功能。外周限制性 JNK3 抑制剂的设计旨在减少中枢神经系统以外的脱靶效应。 ADSFAEQWER353423413434

3. 耐药性

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ATP 竞争性抑制剂可能因 ATP 结合口袋的突变而产生耐药性。PROTAC 等降解策略可能克服这一问题。

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4. JNK 的双重角色 ADFASDFAF23RQ23R

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JNK 在肿瘤中既有促肿瘤作用，也有抗肿瘤作用，需要在治疗中进行精准调控。

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（二）未来方向

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| 方向 | 说明 | ADFASDFAF23RQ23R

| 高选择性 JNK3 抑制剂 | 用于神经退行性疾病和肾脏纤维化 | ADSFAEQWER353423413434

| 共价 JNK 抑制剂 | 如 JC16I，提供持久的抑制作用 | ADSFAEQWER353423413434

| PROTAC 降解剂 | 克服传统抑制剂的耐药性 |

| 多靶点抑制剂 | 同时靶向 JNK 及其他相关通路 |

| 外周限制性抑制剂 | 减少中枢副作用，用于外周疾病 | ADSFAEQWER353423413434

| 生物标志物指导治疗 | 实现精准患者分层 | ADSFAEQWER353423413434

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JNK 抑制剂从早期广谱的科研工具（如 SP600125）发展到高选择性的亚型特异性抑制剂（如 JNK3 选择性抑制剂 SR-3576）和新型作用模式的化合物（如共价抑制剂 JNK-IN-8、PROTAC 降解剂），经历了显著的技术演进。 ADSFAEQWER353423413434

尽管泛 JNK 抑制在多种疾病模型中展示了抗纤维化等疗效，但亚型选择性和安全性仍是制约其临床转化的主要瓶颈。未来，共价 JNK3 抑制剂、PROTAC 技术以及基于生物标志物的精准治疗策略有望推动 JNK 抑制剂从实验室走向临床。 ADFASDFAF23RQ23R

JNK 抑制剂的研究不仅深化了我们对 JNK 信号通路在生理和病理状态下复杂功能的理解，也为癌症、神经退行性疾病、纤维化疾病和炎症性疾病等的治疗提供了新的药物开发方向。 ADSFAEQWER353423413434