LDLR基因
LDLR 基因（Low Density Lipoprotein Receptor Gene）
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基础信息
| 项目 | 内容 |
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| 英文全称 | Low Density Lipoprotein Receptor Gene | ADFASDFAF23RQ23R
| 基因符号 | **LDLR** | ADFASDFAF23RQ23R
| 基因ID（NCBI） | 3949 |
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| 染色体定位 | 19p13.2 |
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| 基因长度 | 约 44 kb |
| 外显子数 | 19 个 | ADSFAEQWER353423413434
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| 蛋白分子量 | 前体 120 kDa，成熟蛋白约 160 kDa | ADFASDFAF23RQ23R
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| 所属家族 | LDLR 基因家族 | ADSFAEQWER353423413434
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传（突变所致疾病） | ADFASDFAF23RQ23R
| 主要功能 | 结合并内吞血浆低密度脂蛋白（LDL），维持胆固醇稳态 | ADSFAEQWER353423413434
| 相关疾病 | 家族性高胆固醇血症（FH）、腹主动脉瘤 | ADFASDFAF23RQ23R
| 研究意义 | 胆固醇代谢调控的核心基因，他汀类药物和 PCSK9 抑制剂的靶点基础 | ADFASDFAF23RQ23R
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一、定义编辑本段
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LDLR 基因（低密度脂蛋白受体基因，Low Density Lipoprotein Receptor Gene）是编码低密度脂蛋白受体（LDL receptor, LDLR）的蛋白编码基因。该基因位于人类第 19 号染色体短臂 13.2 区（19p13.2），全长约 44 kb，包含 19 个外显子。
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LDLR 基因编码的蛋白质是一种位于细胞膜表面的跨膜糖蛋白，能够特异性结合血浆中携带胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）颗粒，通过受体介导的内吞作用将其转运至细胞内。LDLR 是维持机体胆固醇稳态的核心分子，其功能异常是家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）的主要致病原因。
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LDLR 基因的发现和相关调控机制的阐明，不仅深刻改变了人类对胆固醇代谢的认识，还为心血管疾病的防治奠定了理论基础——他汀类药物和 PCSK9 抑制剂等革命性降脂药物均源于对 LDLR 通路的研究。 ADSFAEQWER353423413434
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二、基因定位与结构编辑本段
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（一）染色体定位
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LDLR 基因位于人类第 19 号染色体短臂 1 区 3 带 2 亚带（19p13.2）。在 GRCh38 参考基因组中的具体位置为：NC_000019.10 (11089463..11133820)。
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（二）基因结构
LDLR 基因全长约 44 kb，由 **19 个外显子** 和 18 个内含子组成。这种外显子-内含子的组织结构与蛋白质的模块化结构高度对应——每个外显子编码蛋白质的一个特定功能模块。这一发现为“基因通过外显子复制和重排推动进化”的理论提供了最早期的证据之一。
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（三）转录本
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LDLR 基因通过选择性剪接产生多个转录变异体（transcript variants）。这些变异体在不同组织和生理状态下可能有不同的表达模式和功能特点。
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三、编码蛋白：低密度脂蛋白受体（LDLR）编辑本段
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（一）蛋白基本特征
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LDLR 基因编码的低密度脂蛋白受体是一种 **I 型跨膜糖蛋白**。该蛋白最初以 120 kDa 的糖蛋白前体形式合成，经过翻译后修饰成熟后，分子量约为 160 kDa。 ADSFAEQWER353423413434
LDLR 蛋白由 **839 个氨基酸** 组成，其结构具有典型的模块化特征，包含五个主要功能结构域： ADFASDFAF23RQ23R
| 结构域 | 功能 | 特点 |
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| 配体结合结构域（Ligand-binding domain） | 识别并结合含 apoB-100 或 apoE 的脂蛋白 | 由 7 个富含半胱氨酸的补体样重复序列组成 |
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| EGF 前体样结构域（EGF precursor-like domain） | 参与受体在酸性 pH 下的构象变化，介导配体释放 | 含 EGF 样重复序列 |
| O-连接糖基化结构域（O-linked sugar domain） | 可能参与受体稳定性和功能调控 | 富含 O-连接糖基化位点 |
| 跨膜结构域（Transmembrane domain） | 将受体锚定于细胞膜 | 单次跨膜 | ADSFAEQWER353423413434
| 胞质结构域（Cytoplasmic domain） | 介导受体在 coated pit 中的聚集和内吞 | 含内吞信号序列 |
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（二）蛋白的分布
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LDLR 蛋白广泛表达于全身多种组织细胞膜表面。表达量最高的组织包括肾上腺、肺等。在体内，**肝脏** 是产生 LDLR 最多的器官，因此肝脏清除了血液中大部分的 LDL。 ADFASDFAF23RQ23R
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四、生物学功能编辑本段
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（一）受体介导的 LDL 内吞——胆固醇摄取的核心机制
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LDLR 的核心功能是结合血浆中携带胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）颗粒，并将其转运至细胞内。
这一过程被称为 **“受体介导的内吞作用”** （receptor-mediated endocytosis），由 Goldstein 和 Brown 命名。具体步骤如下： ADFASDFAF23RQ23R
1. 配体结合：LDLR 的配体结合结构域识别并结合 LDL 颗粒中的载脂蛋白 B-100（apoB-100）。LDLR 也能结合含 apoE 的脂蛋白（如乳糜微粒残粒和 IDL）。
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2. 聚集于有被小凹：受体-配体复合物在细胞膜表面聚集于特殊凹陷结构——“有被小凹”（coated pits）中。
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3. 内吞形成囊泡：有被小凹向内凹陷，细胞膜闭合形成有被囊泡（coated vesicles），携带受体结合的 LDL 进入细胞质。 ADSFAEQWER353423413434
4. 融合与释放胆固醇：有被囊泡与其他膜性细胞器融合，最终与溶酶体融合。在溶酶体中，LDL 颗粒被蛋白酶和脂酶降解，胆固醇被释放出来供细胞利用。
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5. 受体循环：LDLR 与 LDL 解离后，返回细胞膜表面，可被重复利用。 ADFASDFAF23RQ23R
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（二）胆固醇合成的负反馈调控
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细胞内释放的游离胆固醇会启动一系列负反馈调节机制：
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- 抑制 HMG CoA 还原酶：胆固醇抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG CoA）还原酶的活性与表达——该酶是胆固醇合成的限速酶。 ADFASDFAF23RQ23R
- 刺激胆固醇酯化：同时促进胆固醇酯的合成，以酯化形式储存于细胞内。
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- 抑制 LDLR 基因转录：通过 SREBP 通路下调 LDLR 基因的表达，减少细胞对更多 LDL 的摄取。 ADSFAEQWER353423413434
这一精密的负反馈调控机制确保了细胞内胆固醇水平维持在稳态范围内。 ADFASDFAF23RQ23R
（三）LDLR 基因家族
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LDLR 是 **LDLR 基因家族** 的原型成员。该家族编码一系列结构同源的细胞表面受体，在多种细胞过程中发挥内吞和信号转导功能。家族成员包括 VLDLR（极低密度脂蛋白受体）和 ApoER2（载脂蛋白 E 受体 2）等，它们在脂质代谢、发育信号转导（如 reelin 信号通路）中扮演不同角色。 ADSFAEQWER353423413434
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五、表达调控 编辑本段
（一）转录水平的负反馈调控
LDLR 基因表达的主要调控方式是通过 **固醇介导的转录抑制**。当细胞内胆固醇水平升高时，LDLR 基因的转录被抑制，受体数量减少；反之，当细胞胆固醇耗竭时，LDLR 基因转录增强，受体数量增加。
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这一调控需要 LDLR 基因启动子区域的 **特定固醇调控元件**（sterol regulatory element），并涉及 SREBP（固醇调节元件结合蛋白）等多种转录因子的参与。
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（二）PCSK9 对 LDLR 的降解调控
LDLR 蛋白的数量还受到 **PCSK9**（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）的负向调控。PCSK9 是一种分泌性蛋白，能够结合细胞表面的 LDLR，并引导其进入溶酶体降解，从而减少细胞膜上 LDLR 的数量。
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PCSK9 基因的功能缺失突变会导致 LDLR 降解减少、细胞表面 LDLR 数量增加，从而使血浆 LDL-C 水平显著降低。这一发现催生了 **PCSK9 抑制剂** 类降脂药物的开发——通过阻断 PCSK9 对 LDLR 的降解，增加肝细胞 LDLR 数量，增强对血液中 LDL-C 的清除能力。PCSK9 抑制剂被称为“人类医药历史上重要的革命性药物”。 ADFASDFAF23RQ23R
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六、LDLR 基因突变与家族性高胆固醇血症编辑本段
（一）家族性高胆固醇血症概述
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家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种常染色体显性遗传病，以血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高为特征，患者常伴早发动脉粥样硬化性心血管疾病。
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LDLR 基因突变是 FH 最主要的致病原因。目前已报道的 LDLR 基因突变类型达 **数百种** 以上。
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（二）突变的分类（五类功能分组）
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根据 Hobbs 等人（1990）的分类，LDLR 基因突变可根据其对受体蛋白功能的影响分为 **五大功能类别**： ADFASDFAF23RQ23R
| 类别 | 名称 | 缺陷特征 | ADFASDFAF23RQ23R
| I 类 | 合成缺陷型 | 受体蛋白完全不能合成 |
| II 类 | 转运缺陷型 | 受体蛋白合成但无法从内质网转运至高尔基体/细胞膜 | ADFASDFAF23RQ23R
| III 类 | 结合缺陷型 | 受体到达细胞膜但无法正常结合 LDL |
| IV 类 | 内吞缺陷型 | 受体结合 LDL 后无法被内吞入细胞 |
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| V 类 | 循环缺陷型 | 受体无法在配体释放后返回细胞膜再利用 |
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其中，II 类突变（蛋白错误折叠导致转运障碍）是最常见的类型——大多数 FH 患者因受体蛋白错误折叠而发病。 ADSFAEQWER353423413434
（三）临床表现与后果
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LDLR 基因突变导致 LDLR 功能丧失或减弱，使 LDL-C 无法被有效清除，血浆胆固醇水平显著升高。持续的高胆固醇血症加速动脉粥样硬化的形成，导致 **早发冠心病、心肌梗死** 等心血管事件风险显著增加。 ADSFAEQWER353423413434
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FH 的临床表现包括：
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- 血浆 LDL-C 水平显著升高
- 皮肤/肌腱黄色瘤（如跟腱黄色瘤） ADSFAEQWER353423413434
- 早发动脉粥样硬化性心血管疾病 ADFASDFAF23RQ23R
（四）基因检测与临床意义
LDLR 基因检测在 FH 的临床诊断和遗传咨询中具有重要价值。通过全外显子组测序或靶向测序，可以：
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- 明确 FH 的分子诊断
- 指导家系成员的遗传筛查和风险评估
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- 为个体化降脂治疗提供依据 ADSFAEQWER353423413434
（五）LDLR 突变与其他疾病
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除 FH 外，LDLR 基因的某些变异还与 **腹主动脉瘤**（abdominal aortic aneurysm）的风险相关。 ADFASDFAF23RQ23R
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七、发现历史编辑本段
（一）Brown 与 Goldstein 的开创性工作（1972–1985）
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1972 年，美国德州大学西南医学中心的 **Michael Brown** 和 **Joseph Goldstein** 两位教授开始研究家族性高胆固醇血症（FH）。当时已知 FH 患者血浆胆固醇异常增高，但原因不明。
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1974 年，他们利用体外培养的人皮肤成纤维细胞，发现正常细胞表面存在一种高亲和力受体，能够结合携带胆固醇的 LDL 颗粒。他们将这一过程命名为 **“受体介导的内吞作用”** 。
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随后，他们与合作者 Richard Anderson 进一步揭示了受体的工作细节：受体在细胞膜表面聚集于“有被小凹”中，小凹凹陷形成囊泡，将 LDL 带入细胞。他们还发现了一种重要的胞内分选信号——首个被鉴定的膜蛋白分选信号。 ADFASDFAF23RQ23R
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1982 年，Brown、Goldstein 及其同事从牛肾上腺中纯化了 LDL 受体。 ADSFAEQWER353423413434
1983 年，他们成功克隆了 LDLR 基因。基因序列显示 LDLR 是一个“镶嵌体”蛋白，由多个与其他基因共享的结构模块拼接而成，每个模块由独立的外显子编码。这一发现为“外显子重排驱动进化”的理论提供了早期证据。
（二）诺贝尔奖（1985）
1985 年，Brown 和 Goldstein 因 **“在胆固醇代谢调控方面的发现”** 荣获 **诺贝尔生理学或医学奖**。 ADSFAEQWER353423413434
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他们的工作不仅阐明了 LDLR 在胆固醇摄取和稳态维持中的核心作用，还为 **他汀类药物** 的开发奠定了理论基础。他汀类药物通过抑制 HMG CoA 还原酶（胆固醇合成的限速酶），降低肝细胞胆固醇含量，从而上调 LDLR 表达，增强血液 LDL-C 的清除。
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（三）PCSK9 的发现与 LDLR 调控的新维度（2003–2005）
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2003 年，研究人员在一个法国家族中发现 **PCSK9** 基因突变，该家族成员血液胆固醇水平异常低下。
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2005 年，德州大学西南医学中心的 Helen Hobbs 教授进一步发现，携带两个 PCSK9 功能缺失突变的人 LDL-C 水平极低，但身体健康。 ADSFAEQWER353423413434
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这一发现揭示了 LDLR 调控的新维度：PCSK9 蛋白能够结合并引导 LDLR 进入溶酶体降解。PCSK9 功能缺失 → LDLR 降解减少 → 细胞表面 LDLR 增多 → LDL-C 清除增强。
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基于这一机制开发的 **PCSK9 抑制剂**（单克隆抗体类药物），能够显著降低 LDL-C 水平，被誉为“人类医药历史上重要的革命性药物”。
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八、临床与治疗意义编辑本段
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（一）他汀类药物
他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）通过抑制 HMG CoA 还原酶，减少肝细胞内胆固醇合成，触发胆固醇负反馈调控，上调 LDLR 基因表达，增加肝细胞表面 LDLR 数量，从而增强对血液中 LDL-C 的清除能力。他汀类药物是目前动脉粥样硬化性心血管疾病防治的基石药物。 ADFASDFAF23RQ23R
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（二）PCSK9 抑制剂
PCSK9 抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）通过阻断 PCSK9 对 LDLR 的降解，增加肝细胞表面 LDLR 数量，使 LDL-C 降至前所未有的低水平。PCSK9 抑制剂是继他汀之后降脂治疗的重大突破。
（三）LDLR 基因治疗与新兴策略
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针对 LDLR 基因突变导致的 FH，基因治疗和新兴治疗策略正在积极探索中，包括：
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- LDLR 基因替代疗法：通过病毒载体将正常 LDLR 基因导入患者肝细胞 ADFASDFAF23RQ23R
- LDLR mRNA 疗法：直接递送 LDLR 的 mRNA 以恢复受体表达 ADFASDFAF23RQ23R
- CRISPR 基因编辑：直接在患者基因组中修复 LDLR 致病突变
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（四）基因检测与精准医学
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LDLR 基因检测在 FH 的精准诊断、家系筛查和遗传咨询中具有重要价值，有助于实现早诊断、早干预，降低心血管事件风险。
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九、研究前景与展望编辑本段
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（一）LDLR 功能的深入探索
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LDLR 在胆固醇代谢之外的功能正在被逐步揭示。研究表明，LDLR 家族成员还参与信号转导、发育调控等过程。LDLR 在病毒感染（如 HIV-1）中的作用也引起了关注。
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（二）新型 LDLR 靶向治疗策略
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未来 LDLR 相关治疗的研究方向包括：
- 更优的 PCSK9 靶向策略：小分子口服 PCSK9 抑制剂、siRNA 疗法（如 inclisiran） ADSFAEQWER353423413434
- LDLR 稳定剂：通过小分子化合物增强 LDLR 蛋白的稳定性和细胞膜表达
- 基因编辑治疗：利用 CRISPR 技术在体内修复 LDLR 致病突变 ADSFAEQWER353423413434
（三）精准医学与人群筛查
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随着二代测序技术的普及和成本下降，LDLR 基因检测有望在更广泛的人群中开展，实现 FH 的早期筛查和干预，从根本上降低心血管疾病的负担。 ADFASDFAF23RQ23R
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十、总结编辑本段
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LDLR 基因编码的低密度脂蛋白受体是维持机体胆固醇稳态的核心分子。从 Brown 和 Goldstein 在 1970 年代的开创性工作，到 PCSK9 调控通路的发现，LDLR 的研究历程贯穿了现代医学从“基础发现”到“临床转化”的完整链条。
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LDLR 基因的发现不仅深刻改变了人类对胆固醇代谢和心血管疾病的认识，还直接催生了他汀类药物和 PCSK9 抑制剂等革命性降脂疗法，挽救了无数生命。LDLR 基因的研究历史证明：对一个关键基因的深入理解，能够带来从分子机制到临床治疗的完整突破——这是基础科学驱动医学进步的经典范例。
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