时空组学
1. 定义
时空组学（Spatiotemporal Omics）是一类在完整保留组织空间结构的前提下，对细胞和分子的分布、状态与相互作用进行系统性解析的技术体系。与将组织解离为单细胞悬液的传统组学方法不同，时空组学在组织切片上直接进行检测，使得每一个数据点都带有精确的空间坐标——科学家可以同时回答“是什么细胞”和“细胞在哪里”两个根本问题。
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时空组学的核心突破在于空间维度的引入。传统转录组学、表观组学和蛋白质组学研究如同“盲人摸象”——虽然能了解细胞类型的组成，却无法知道这些细胞在组织中的空间排列、谁与谁相邻、谁在向谁发送信号。时空组学为每一个分子数据赋予了空间坐标，使研究者能够在原生组织微环境中观察细胞的真实状态和相互作用。正如一位研究者所言：“这相当于从一张模糊的卫星照片升级为带有每栋建筑门牌号的高清地图。” ADFASDFAF23RQ23R
2. 发展历程
2.1 萌芽期：从“盲人摸象”到“带地图的测序”
在时空组学诞生之前，转录组学研究主要依赖两种方法：bulk RNA-seq（混合大量细胞的平均信号）和单细胞RNA-seq（将组织解离后逐个测序）。前者丢失了细胞异质性，后者丢失了空间位置信息。科学家们虽然能知道组织中有哪些细胞类型，却无法回答这些细胞在组织中的空间排列和相互作用——这极大地限制了对组织功能、发育过程和疾病机制的理解。
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2016年左右，首批空间转录组学技术（如10x Genomics的Visium）开始出现，但分辨率有限（通常为50-100微米，相当于数十个细胞的混合信号），无法达到单细胞水平。 ADFASDFAF23RQ23R
2.2 爆发期：Stereo-seq与空间转录组学时代
2022年，华大智造发布了Stereo-seq（空间增强分辨率组学测序）技术，这是全球首个实现亚细胞级分辨率（空间点直径25μm，部分分析提升至10μm）与大视场捕获（2cm×3cm芯片）的空间转录组学平台。Stereo-seq能够在完整组织切片上捕获全转录组信息，同时保留每个数据点的精确空间位置。 ADSFAEQWER353423413434
截至2025年底，Stereo-seq已助力全球科研人员发表研究文章463篇，其中20%发表于影响因子大于20的顶级期刊，多篇成果登上Cell、Nature、Science。该技术已被成功应用于胚胎发育、生命演化、脑科学、疾病病理、植物研究等多个领域。 ADSFAEQWER353423413434
2.3 拓展期：从单组学到多模态
近年来，时空组学从单纯的空间转录组学拓展为包括空间表观组学（spatial ATAC-seq、spatial CUT&Tag等）、空间蛋白质组学、空间多组学整合在内的综合性技术体系。研究者不再满足于“看到基因在哪里表达”，而是希望同时“看到”基因调控、蛋白表达、细胞状态和功能活动在空间中的耦合关系。 ADSFAEQWER353423413434
3. 核心技术与平台
3.1 空间转录组学
空间转录组学是时空组学的核心支柱，其基本原理是在组织切片上放置带有空间条形码的捕获芯片，原位捕获RNA后测序，每个测序数据都带有空间坐标信息。
代表性平台：
Stereo-seq（华大智造）：亚细胞级分辨率（10-25μm），大视场（2cm×3cm），全转录组覆盖。2025年，Stereo-seq V2方法学文章在Cell正式发表，实现了对FFPE样本（福尔马林固定石蜡包埋样本）的高分辨率全转录组检测，为海量临床存档样本打开了空间分析的大门。
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因美纳空间组学技术：拟于2026年商业发布，捕获区域面积是现有技术的9倍，分辨率高出4倍。 ADFASDFAF23RQ23R
10x Genomics Visium：较早商业化的空间转录组平台。
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3.2 空间表观组学
空间表观组学能够在保持细胞空间位置的情况下，对基因组表观遗传状态进行高通量测量。主要技术包括： ADSFAEQWER353423413434
空间ATAC-seq：检测染色质可及性的空间分布 ADSFAEQWER353423413434
空间CUT&Tag：检测特定组蛋白修饰的空间分布 ADSFAEQWER353423413434
空间Mux-seq、MISAR-seq等新兴技术
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这些技术已广泛应用于小鼠胚胎、大脑组织以及人类样本等多种生物体系。
3.3 空间蛋白质组学
空间蛋白质组学能够在单细胞分辨率下解析蛋白质组的空间分布差异。2026年6月，中国科学院大连化学物理研究所研制了基于有序胶体晶体材料的高效色谱分离柱，实现了单细胞分辨率下蛋白质组的快速、深度解析。在5分钟分离梯度条件下，可从单个肝细胞切片中鉴定出2304种蛋白质。
3.4 原位多模态整合
2026年6月，哈佛大学团队在Nature Communications报道了原位石墨烯测序（in situ graphene-seq）——一个将长期电生理记录与成像空间转录组学整合于一体的平台。该系统结合了可拉伸网格纳米电子学与透明石墨烯电极，实现了电信号记录与光学成像的无缝整合。这一技术使得研究者能够同时记录细胞的电活动（功能）和基因表达（分子状态），并精确对应到空间位置。
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4. 2025–2026里程碑突破
4.1 人类胚胎器官发生全景图
2026年5月28日，华大生命科学研究院与复旦大学附属妇产科医院、浙江大学医学院等团队在Nature发表突破性成果。研究团队利用Stereo-seq技术，成功绘制了全球首个人类胚胎4至8周（Carnegie Stage CS12-CS23）全器官高精度时空转录组图谱。
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受精后4至8周是器官发生的“黄金窗口期”——胚胎仅米粒至蚕豆大小，但细胞已增至亿级。该图谱首次在全胚胎尺度揭示了50个器官、198个亚结构的发育调控网络。关键发现包括：
心脏起搏：精确定位窦房结分子微环境，除已知基因SHOX2外，首次发现调控心脏自主节律的全新关键基因KIAA1324L和RORA。
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大脑发育：抑制性神经元标记物在受精后4周即出现，早于以往认知。发现HMGA2基因通过维持放射状胶质细胞干性调控大脑皮层发育。
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4.2 七鳃鳗全脑时空3D图谱
2026年6月19日，华大生命科学研究院与中科院昆明动物研究所等团队在Science发表成果。研究团队利用Stereo-seq技术，精准抓取七鳃鳗全脑14个主要脑区、46万多个细胞的空间转录组数据，解析出209种细胞类型和状态，构建了全球首个无颌类脊椎动物全脑时空3D图谱。 ADSFAEQWER353423413434
关键发现包括： ADFASDFAF23RQ23R
七鳃鳗与小鼠在嗅球神经发生、延脑分节及核心细胞类型上高度保守
ADSFAEQWER353423413434发现可同时表达兴奋与抑制标记基因的“兼职”神经元（七鳃鳗与斑马鱼富集）
ADFASDFAF23RQ23R在七鳃鳗小脑样区域鉴定出与鱼类小脑中间神经元同源的细胞群，证实无颌类已存在小脑雏形
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4.3 小鼠全脑单细胞空间转录组图谱
中科院脑智卓越中心联合华大生命科学研究院等单位，利用Stereo-seq技术采集123张左半球冠状切片，获得超过420万个具有空间定位的细胞、近3万个基因的高精度图谱。该图谱首次整合了长链非编码RNA（lncRNA）的空间表达数据。相关成果发表于Neuron。数据已通过在线数据库平台（https://mouse.digital-brain.cn/spatial-omics）向全球开放。
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4.4 空间表观组学算法SPEED
2026年1月，中国科学技术大学瞿昆教授课题组在Nature Computational Science发表SPEED算法。该算法通过深度矩阵分解结合空间位置信息和单细胞表观组参考图谱，有效降低空间表观组数据的噪声。在14个真实组织切片、涵盖spatial-ATAC-seq、spatial-CUT&Tag等多种技术的数据上，SPEED在降噪、染色质可及性差异分析、表观空间域识别等方面均优于其他算法。 ADSFAEQWER353423413434
4.5 快速空间蛋白质组学
2026年6月，中科院大连化物所张丽华、梁玉团队在《德国应用化学》发表成果。团队研制了基于800纳米单分散C18胶体颗粒有序组装的胶体晶体色谱柱，柱效超过200万/米，较传统色谱柱提升约10倍。在5分钟分离梯度下即可从单个肝细胞切片中鉴定出2304种蛋白质。团队将该方法应用于肝癌组织，
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