CROW-FUCASE综合症

Crow-Fucase综合症又称POEMS综合症，为浆细胞瘤或浆细胞增生而导致多系统损害的一种综合征。出现进行性多发性周围神经病、肝脾肿大、内分泌紊乱、M蛋白增高和皮肤色素沉着，并可出现全身凹陷性水肿、胸腹水、杵状指和心力衰竭等症状。POEMS综合征是一组临床罕见的以多发性神经病为主要表现的多系统损害症候群。病因是浆细胞分泌的毒性物质对周围神经系统、内分泌腺网状内皮系统和造血系统的毒性作用所致；也有人认为乃系一种自身免疫性多器官性疾病由于本病首发症状和病程不同时期的复杂、多变的表现,容易造成误诊、漏诊。平均发病年龄为46岁(27～80岁)约25%为40岁以下发病。男女发病比例为2∶1。

 

Crow-Fucase综合症又称POEMS综合征由Crow和Fucase分别于1956年和1968年首先报道，中国自1987年以来已有超过50例的病例报道。平均发病年龄为46岁(27～80岁)约25%为40岁以下发病。男女发病比例为2∶1。本病是以多发性周围神经病为主要临床表现的一种多系统受累疾病，在整个病程中几乎所有病例都合并骨髓瘤或髓外浆细胞瘤或出现M蛋白或多克隆蛋白。

POEMS综合征的特征表现为多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌病变(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)阳性和皮肤改变(skinchanges)故以其各特征表现的外文名第一个字母，组合成缩写字POEMS所命名。

Crow-Fucase综合征平均发病年龄为46岁(27～80岁)约25%为40岁以下发病。男女发病比例为2∶1。国内1987～1993年间文献报道50例，平均发病年龄为47.5岁，男女比例为2.3∶1与国外相近。

CROW-FUCASE综合症是因浆细胞分泌的毒性物质对周围神经系统、内分泌腺网状内皮系统和造血系统的毒性作用所致；也有人认为乃系一种自身免疫性多器官性疾病，一般认为是与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关的自身免疫性疾病。通过放免示踪法技术发现患者血清中存在IgG、IgA、IgM、λ、k蛋白，神经活检超微结构检查发现大量的神经轴索缺失及脱髓鞘，神经内膜特别是在神经内膜下有免疫球蛋白沉积，神经髓鞘上也可有M蛋白沉积；临床应用免疫抑制剂、对孤立性浆细胞瘤切除或化疗后，病情可好转，血中γ-球蛋白下降，M-蛋白转阴，支持上述观点。
　　发病机理亦不十分清楚。与M蛋白或浆细胞分泌的淋巴活素对周围神经系统、内分泌腺体、骨骼、网状内皮系统、造血系统和自身免疫系统的毒性作用有关；也可能与高粘稠血症有关。与淀粉样物质沉积的关系看法不一，多认为无关。由于对局灶骨髓瘤的治疗可以使周围神经病、皮肤改变等症状改善，所以也有认为此证是肿瘤的远隔效应。有一部分患者有三氯乙烯、农药、有机溶剂等接触史，故有人认为它与中毒有关。

　　患者血液、胸水、腹水、肾小球和血管内皮细胞中白介素-6(IL-6)升高，经治疗后下降，已知IL-6除诱导B细胞终末分化外，还能刺激浆细胞增殖，故IL-6与其发病机制有关。还有人认为与骨髓内浆细胞染色体变异有关。有资料表明：患者经类固醇治疗症状好转后，血管内皮生长因子(VEGF)浓度下降，提示VEGF在发病中起了重要的作用。

　　总之，对POEMS综合征的病因和发病机理尚不清楚。POEMS综合征的基础疾病并非均一，可为不同原因的免疫相关疾患，或者POEMS综合征是恶性Castleman病；而Tahus［24］则认为POEMS综合征为副瘤综合征。POEMS综合症的浆细胞病具有一定特殊性，而一般突出的多发性骨髓瘤即使M蛋白水平很高及至晚期，并不一定出现POEMS综合征，其原因有待于进一步研究。

中国就POEMS综合征的发病机制研究取得了较大进展。主要有以下两个方面：
(1)前炎性细胞因子学说：与POEMS有关的前炎性细胞因子(proinflammatorycytokine)主要有IL-1β、IL-6TNF-α和TNF-β1研究显示POEMS综合征患者的循环IL-1βIL-6、TNF-α水平明显升高，而在多发性骨髓瘤不伴周围神经病的患者中不增高前炎性细胞因子是一种亲多种组织的细胞因子可与人体的多种组织发生作用POEMS病患者前细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α系统明显激活，而TNF-β1的拮抗作用相对减弱不足以对抗IL-1βIL-6和TNF-α对细胞的毒性作用，这可能是POEMS综合征多系统损害的重要病理机制。

(2)血管神经屏障学说：血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是一种血管通透因子由富含VEGF的血小板在血管内皮积聚后释放，主要作用是增加微血管通透性破坏血管神经屏障。血清补体和凝血酶通过通透性增加的微血管进入神经组织后产生神经毒性作用，导致神经损害。研究显示POEMS综合征患者血清VEGF水平较CIDPAIDP和其他周围神经病高15～30倍但脑脊液中VEGF的水平无差别。部分患者经免疫抑制治疗后VEGF水平下降临床症状改善因此VEGF不仅是诊断POEMS的实验室依据而且也可用于POEMS综合征的治疗监测。

2.病理改变
(1)腓肠神经活检：可见轴突变性和节段性脱髓鞘。
(2)皮肤活检：可见色素细胞增生，真皮层结缔组织变性、增厚，小血管周围有淋巴细胞浸润
(3)肌肉活检：表现为神经源性损害肌间质有淋巴细胞和浆细胞浸润。

CROW-FUCASE综合症发病年龄为26～80岁,45岁左右多见，男女之比例为2～3:1，呈慢性病程，常累及多系统。CROW-FUCASE综合症起病隐袭进展缓慢，根据临床表现可归纳为以下6组：
（１）慢性多发性神经病：见于所有患者，也是最常见的首发症状。往往呈进行性、对称性感觉、运动损害，从四肢远端向近端发展，觉麻木、疼痛、乏力、软弱、肌肉逐渐萎缩、可致瘫痪，腱反射消失。常以感觉受累在先，运动损害在后，颅神经损害较少见。个别患者仅有运动障碍。部分患者脑脊液压力增高，蛋白增高(>0.5g/L)，糖、氯化物、细胞数正常，提示蛋白和细胞分离，可见视乳头水肿、多汗、低血压、阳痿、腹泻、便秘、肠麻痹等植物神经功能障碍。周围神经活检，可见不同程度的轴索变性和/或节段性脱髓鞘改变。肌电图检查示运动神经和感觉神经的传导速度显著减慢。进行性多发性周围神经病常为首发症状表现为四肢对称性运动、感觉障碍，下肢较上肢重远端较近端重，常有足下垂肌萎缩和腱反射减弱或消失套式感觉障碍部分病人仅有运动障碍。脑神经损害主要为视盘水肿。

（２）脏器肿大：肝脾肿大较常见，分别为62%～82%、39%～62%，其次为弥漫性淋巴结肿大。其他器官也可出现变化，如：肺纤维化、肺动脉高压、心肌病变及肾功能不全等。脏器肿大主要为肝和(或)脾大但肝功多正常，且很少有食管静脉曲张和脾功能亢进表现部分病人可有淋巴结肿大。

（３）内分泌障碍：内分泌改变表现为内分泌腺功能紊乱，男性乳房发育阳痿。女性乳房增大，溢乳闭经也可伴有糖耐量异常以及甲状腺功能低下水肿较多见多数为凹陷性且常为首发症状。部分病人可合并有胸腔积液腹水、低热(76%)多汗(66%)及杵状指(56%)，类似于增殖性肾小球肾炎的肾病、急性动脉闭塞肺动脉高压血小板增多和真性红细胞增多。常影响性腺、甲状腺等。可能由于性腺激素分泌不足致男性阳痿、女性化乳房；女性闭经、痛性乳房增大、溢乳，雌激素增高、泌乳素增高、睾丸酮下降，甲状腺多示机能低下，部分可见甲亢，糖耐量异常，血糖升高，也可见肾上腺皮质功能改变。

（４）M蛋白和骨髓异常：75%～87%患者血中出现M蛋白，多为IgG型，其次为IgA，IgM少见；脑脊液内亦可见M蛋白。M蛋白轻链测定90%以上为λ型，极少为K型。10%的患者尿内有本-周蛋白。骨髓象显示：浆细胞增生，其中50%轻度增生，8.5%呈中度增生，5%呈重度增生，少数患者骨髓中虽未见浆细胞增生，但可有髓外浆细胞瘤。

（５）皮肤改变：常见皮肤色素沉着，以四肢及头面部为主，可以遍及全身，呈棕黑色，乳晕呈黑色；皮肤增厚、变硬、多毛，有皮肤搔痒，部分患者躯干出现血管软疣，直径似米粒-黄豆大小，杵状指、雷诺氏征、指甲变白等。皮肤改变呈弥漫性色素沉着(93%)，以四肢及头面部为主乳晕呈黑色并有皮肤增厚坏死和多毛(81%)部分病人可有类似皮肌炎或硬皮病的皮肤改变。

（６）其它：水肿相当多见，常为首发症状，多见于双下肢凹陷性浮肿，也可为全身性，部分患者合并胸腔积液、腹水。另外，低热、多汗、杵状指等症状见于半数以上患者。部分患者骨骼X线检查有孤立性或多灶性骨病，分为骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以躯干、四肢远端和骨盆受累多见。

临床辅助检查特征
(1)血清学检查：血清蛋白电泳可有M蛋白(75%)，但增高不显著多为IgG，少数为IgA其成分多为λ型轻链很少为κ链部分患者可有双克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonalalbumen)抗核抗体和类风湿因子可阳性
(2)脑脊液检查：脑脊液蛋白升高，细胞数正常。
(3)尿检查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白
(4)骨髓穿刺：可见浆细胞增生，骨化性骨髓瘤时浆细胞比例多在5%以下多发性骨髓瘤(溶骨性)时多超过10%。淋巴结活检可见浆细胞瘤或浆细胞增生
(5)X线检查：包括骨硬化改变溶骨性改变或两者并存其中以骨硬化最为常见。主要累及骨盆、锁骨、肋骨肱骨股骨胸腰椎骨和颅骨。X线表现为骨骼增生或破坏。
(6)肌电图检查：呈神经源性损害，运动和感觉传导速度均减慢。

并发症：几乎所有病例都合并浆细胞增生性疾病，最常见为骨硬化性骨髓瘤其次为髓外浆细胞瘤，溶骨性多发性骨髓瘤少见，其次为内分泌功能紊乱心衰和恶病质

CROW-FUCASE综合症因多脏器损害，临床表现复杂多样早期诊断常有困难。必须具备上述6项主要临床表现中的3项以上者才能确诊。其中又以多发性周围神经病内脏肿大和血M蛋白阳性尤为重要。因此对早期出现不明原因的周围神经损害、水肿(以双下肢、颜面为主)以及脏器肿大的病人应想到本综合征的可能性并尽早进行有关检查以利确诊。但本综合征的误诊率较高其主要原因有理性认识和感性认识均不够诊断中常片面地着眼于本专科疾病，忽视详细的病史询问和全面的查体所致。
鉴别诊断：
1.吉兰-巴雷综合征虽有四肢对称性下运动神经元性瘫痪，脑脊液蛋白-细胞分离等特点但不应伴有内脏肿大及皮肤改变，血M蛋白测定可有助确诊。
2.结缔组织病虽有多脏器损害临床表现有低热、血沉快皮肤改变肾功能异常、尿蛋白阳性，以及血液系统及免疫异常但同时伴有周围神经损害及脏器肿大者不常见。
3.肝硬化除有肝脾肿大和腹水外常有肝功能异常，后期常有食管静脉曲张和脾功能亢进．但很少出现周围神经损害及皮肤改变。
4.肾炎早期常有颜面水肿尿蛋白阳性及肾功能异常，但很少同时或先后出现其他脏器的联合损害。
尚应与多发性骨髓瘤和癌性周围神经病相鉴别

实验室检查：
1.血清学检查血中M蛋白阳性可达75%左右因数值较低常需用免疫电泳法才能检出。
2.血液半数病人的T3T4偏低，血沉增快和免疫球蛋白增高也较常见
3.腰椎穿刺脑脊液压力轻度增高或正常，蛋白定量常增高，细胞计数正常或轻度增高
其它辅助检查：
1.骨髓穿刺半数病人可见浆细胞轻度增多(2%～5%)，合并骨髓瘤者的浆细胞比例明显增高(＞10%)
2.神经传导速度四肢运动感觉神经传导速度均减慢或明显减慢双侧腓总神经运动传导速度常不能引出
3.腓肠神经活检可见不同程度的节段性脱髓鞘和(或)轴索变性
相关检查：T3、T4、单克隆丙种球蛋、脑脊液压力、血沉

CROW-FUCASE综合症无特殊疗法，现主要采用免疫干预治疗、手术及放射治疗。伴骨髓瘤者可化疗、放疗或手术切除浆细胞瘤方法来缓解症状，但不适合非骨髓瘤患者。用肾上腺皮质激素治疗，可使部分症状缓解。使用泼尼松、环磷酰胺无效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)后，各种症状得到改善。
主要为对症处理。处理方法如下：
1、免疫抑制药治疗泼尼松40～60mg，每天或隔天口服1次，随病情好转而减量。对激素治疗效果不满意者也可服用硫唑嘌呤125mg/d或环磷酰胺120mg/d。如病情仍不能控制可服他莫昔芬(三苯氧胺tamoxifen)10mg，2次/d，20个月后改服4mg/d予以维持有较好疗效。
2、血浆交换疗法每天或隔2～3天治疗1次，1次去除的总血浆量达1200～1500ml3～5次为1个疗程，有一定疗效。
3、甲状腺片甲状腺功能低下者可服用甲状腺片20～40mg，2～3次/d。
4、神经营养代谢药B族维生素、维生素E、胞磷胆碱(250mg，肌注，1次/d)以及神经生长因子(100～1000Bu)溶入注射用水或生理盐水1～2ml肌注，20次为1个疗程。半数患者症状有一定程度的缓解骨髓瘤和浆细胞增生的患者可采用化疗、放疗或手术切除的方法治疗孤立性骨髓浆细胞瘤放疗效果好。

　　中医认为POEMS综合症此病因体虚汗出，津液耗伤，筋脉失于濡养所致，中医治疗宜和营解肌、舒缓项强、通经活属。POEMS综合征患者可采用中医药治疗，疗效很好，治疗效果稳定、理想且无任何副作用，可延长生命与健康，逐渐康复。通过中医药的治疗使人体免疫功能及抗病能力提高，正气足了，才能排出外邪，使患者好转康复。可用专家研究的纯中药（免疫方剂C）方剂（加处方中药）治疗，通过中医药的治疗使人体免疫功能及抗病能力提高，正气足了，才能排出外邪，使疾病复。

POEMS综合征目前西医尚无特殊治疗方法。现主要采用免疫干预治疗、手术及放射治疗。伴骨髓瘤者可化疗、放疗或手术切除浆细胞瘤方法来缓解症状，但不适合非骨髓瘤患者。用肾上腺皮质激素治疗，可使部分症状缓解有试用大剂量IgG0.2g*kg-1*d-1静滴5d，治疗2例均有效。1992年，Enveoldson等报道1例使用泼尼松、环磷酰胺无效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)后，各种症状得到改善。
预后：
本病缓慢进展，预后不良平均存活时间为33个月主要死亡原因为周围神经病、心衰和恶病质。
预防：
自身免疫性疾病尚无较好的预防办法。对已患病者应注意加强护理防治并发症，延长存活期

单神经病与神经丛神经病	急性全自主神经失调症	一氧化碳中毒后迟发性脑病
获得性肝脑变性综合症	赖氏综合症	特发性直立性低血压
淀粉样变性周围神经病	进行性脂肪营养不良	遗传性压力易感性周围神经病

 

２、http://baike.baidu.com/view/1861047.htm

３、http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HZYZ199604044.htm