糖原贮积病Ⅴ型

糖原贮积病Ⅴ型，一组少见的遗传性糖原代谢紊乱的疾病。别名：Ⅴ型糖原贮积病；第Ⅴ型糖原累积病；Ⅴ型糖原累积病；McArdle肌病；糖原贮积病Ⅴ型；麦卡德尔病。因糖原分解与合成有关的某些酶系统缺乏，糖原分解困难，糖原异常地沉积于全身各组织，尤其是肝脏、心脏和肌肉中。表现为肝脏肿大，可伴有低血糖、高血脂、血清乳酸增高、心脏扩大、肌张力降低、肾肿大、高尿酸血症及肌红蛋白尿，中枢神经症状包括运动障碍、智力差。确诊需依靠酶的测定。本病为常染色体隐性遗传。常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，少数可活到成年。尚无特效疗法，主要是对症处理。

糖原贮积病是由于遗传性糖原代谢障碍致使糖原在组织内过多沉积而引起的疾病根据引起糖原代谢障碍的酶缺陷和过量糖原在体内沉积的组织不同，而将糖原贮积病分为11种类型。

糖原贮积病Ⅴ型又称McArdle肌病，由肌肉磷酸化酶(phosphorylase)缺乏所引起主要临床特征为肌肉剧烈收缩后出现疼痛、痉挛和无力。

1.0型尿二磷葡萄糖-糖原转移酶缺陷。临床表现为肝大低血糖先天性肌无力肌张力减低。
2.Ⅰ型葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷临床表现为肝大、低血糖酮中毒、酸中毒。
3.Ⅱ型α-1，4-糖苷酶缺陷。心脏增大、心力衰竭、巨舌肌无力。
4.Ⅲ型多糖-16-糖苷酶和(或)果糖-1，4→14-转葡萄糖苷酶缺陷。临床表现为肝大低血糖先天性肌无力肌张力减低。
5.Ⅳ型多糖-1，4→16-转葡萄糖苷酶缺陷临床表现为肝、脾大肝硬化。
6.Ⅴ型肌肉磷酸化酶缺陷。临床表现为运动后肌肉疼痛无力。
7.Ⅵ型肝磷酸化酶缺陷临床表现为肝大低血糖。
8.Ⅶ型磷酸果糖激酶缺陷。临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
9.Ⅷ型磷酸己糖异构酶缺陷。临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。
10.Ⅸa型磷酸化酶激酶缺陷临床表现为肝大、低血糖。
11.Ⅸb型磷酸化酶激酶缺陷。
12.Ⅹ型磷酸化酶激酶缺陷临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。

各种类型的糖原累积病都是由糖原合成或糖原分解过程中某种酶缺如或活性减低。这些酶缺陷与酶的相关基因发生突变有关，只有极少数某种类型的糖原累积病人中未检出有相关基因突变。

检查基因突变都是采用分子生物学方法。常用方法为以多聚酶链式反应（PCR）为基础，即在提取酶基因DNA，对酶的所有外显子或个别外显子、或所有外显子和内含子进行PCR扩增，然后对扩增后的产物进行DNA测序，或作单链构象多态性（SSCP），或作限切酶长度多态性（RELP）分析以检出突变。最近报告用TaqMan-等位基位-特异性扩增方法（TaqMan-ASA）应用于糖原累积病IA型中的点突变的检查[54]。此方法是用两套等位基因特异性引物，在有TaqMan探针存在情况下，用荧光检测器对配对的PCR扩增进行实时监测。此方法是测定扩增的效率（efficiency），而不是测定终点PCR产物的存在或不存在。根据“阈值”循环确定的两种PCR扩增效率的差异来鉴别突变的和正常的等位基因，因此，使设计等位基因-特异性引物有较大的灵活性和对等位基因判断有较宽松的技术界限。此方法还可用来筛选新生儿其他遗传性代谢性疾病中的点突变。

检查基因突变的标本可用活检所得的肝或骨骼肌的新鲜标本，也可用周围血白细胞，或培养的皮肤纤维母细胞。
肝性糖原累积病有低血糖者应与其他原因引起低血糖的疾病鉴别，可根据有无酮中毒和血乳酸水平来鉴别，其他疾病引起的低血糖一般均无前述实验室检查（见第三篇第二章低血糖症）。肌肉单独受累的糖原累积病（如V型）则应与其他代谢性肌病鉴别，如线粒体肌病、进行性肌营养不良、近端肌紧张性肌病等。肌肉活检有助于作出鉴别诊断，由糖原累积病引起者肌细胞中有糖原堆积。发病机制。

肌肉收缩需要消耗能量。能量主要由肌肉中的糖原分解成葡萄糖并进行有氧分解产生大量的ATP而提供静息时，肌肉中贮存有少量的磷酸肌酸和ATP在数次肌肉收缩以后即消耗完毕。

当糖原分解的第1步中所必需的磷酸化酶缺乏时糖原不能还原成葡萄糖而进行代谢。因此所贮存的有限磷酸肌酸和ATP消耗完毕之后，肌肉即处于尸僵的强直样痉挛而不能放松。

肌肉活组织检查可见肌纤维肿胀、变性和局限性坏死，肌膜核增多间质中有多形核细胞和吞噬细胞。电镜下可见肌膜下、肌纤维间肌丝间有许多糖原颗粒沉积；线粒体肿胀退变，肌纤维被大量糖原堆积但形态正常；肌纤维组化染色可见磷酸化酶缺乏或完全消失。

1.临床分型按发病年龄不同可分为：
(1)儿童或少年期发病者，常表现为肌肉易疲劳或间歇性肌红蛋白尿。

(2)成年早期起病者，特征为运动后肌痉挛和偶伴一过性肌红蛋白尿。

(3)晚发型病者，在40～50岁起病特征为进行性肌无力但少有肌红蛋白尿。不管何种类型的McArdle肌病一般均有下列数组临床症状。

2.主要临床表现
(1)运动性肌痉挛：在剧烈运动如奔跑跳跃爬山、登高之后出现剧烈肌肉疼痛，以下肢为明显。重者可伴大汗淋漓。肌肉疼痛于休息后好转。肌肉疼痛持续时间从数分钟至数小时，偶可达数天之久。间歇期症状完全消失。

(2)继减现象(secondwindphenomenon)：系指肌肉痉挛或肌肉疼痛一旦发生后仍坚持轻度至中度的肢体活动肌肉痉挛反而逐步减轻或消失的现象产生这种继减现象的原因尚不清楚。

(3)肌疲劳和肌无力：剧烈运动后出现的肌肉疲劳和无力可持续存在严重发病时可出现四肢不能活动甚至眼肌亦出现疲劳但此时伴有肌红蛋白尿。肌无力的分布酷似肌营养不良症。

(4)运动后肌红蛋白尿：见于1/3～1/2患者。在剧烈运动后1至数小时出现持续时间在48h之内晚发病者很少出现肌红蛋白尿。

(5)肌肉萎缩和肌肉肥大：腓肠肌轻度肥大约占本组病例半数以上，系由糖原沉积于肌纤维内所致。肌肉萎缩见于疾病晚期。

肌红蛋白尿，严重者可有肾功能衰竭。

1.根据运动后肌肉痉挛、疼痛肌力减退等临床特点可以拟诊本病。

2.前臂缺血运动试验有助本病之诊断。方法为：将血压计袖带扎于患者上臂充气后气囊内压力维持在26.6kPa以阻止血流然后令患者作远端肢体运动(握拳捏握力计等)1min此后在第3、第5、第10min取静脉血测其中乳酸含量凡运动后血液中乳酸含量较运动前增高3倍以上者为正常McArdle肌病患者则无变化该方法的阳性率可达92.5%。

诊断中需与酒精中毒性肌病缺血性肌病和肌红蛋白尿症等相鉴别。亦需与神经性肌强直症出现的痛性肌强直、僵人综合征等鉴别。

实验室检查
1.血清CPK、LDH正常或轻度升高。
2.血和尿中肌红蛋白含量增高。

其它辅助检查。
1.心电图上QRS增高，R-P延长和T波倒置。
2.肌电图检查正常或肌原性改变重复电刺激后诱发电位下降和肌肉痉挛。
3.肌肉活组织检查可见肌纤维肿胀、变性和局限性坏死肌膜核增多，间质中有多形核细胞和吞噬细胞。

不同类型的糖原累积病治疗的方法有所不同。有的病人无症状，同一类型的糖原累积病，其疾病的严重程度也不相同。一般来说，新生儿和婴儿患者疾病较严重，治疗也较困难。年龄较大的儿童，由于依从性较好，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原累积病得到根治。治疗方法如下。

一、饮食治疗
饮食治疗是一种对症治疗，即防止可导致威胁病人生命的低血糖症发生。饮食治疗主要用于有肝脏受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒的新生儿和儿童患者。饮食治疗的原则根据糖原累积病类型和病人情况，按时给患儿补充葡萄糖的来源，以满足餐后状态所需葡萄糖。0型、I型、Ⅲ型、Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅺ型都需要饮食治疗，但提供葡萄糖来源的间隔时间有所不同。0型和I型白天需每隔2～4h补充一次，夜间每3～4h一次；Ⅲ型可隔4～6h补充一次，而Ⅵ和Ⅸ则只需在睡前加餐一次即可。但必需根据所监测的血糖和乳酸水平的变化来调整间隔时间。提供葡萄糖的食品不宜直接用葡萄糖，因为葡萄糖吸收快，维持时间短，且对某些类型病人带来不利影响。如0型糖原累积病可引起高血糖和高乳酸血症，因为维持时间短，给予葡萄糖的间隔时间更短而使病人得不到休息。比较公认的能提供葡萄糖来源的食品为未煮过的大米淀粉（cornstarch），其优点为在肠道消化吸收较慢，可使喂食间隔时间延长到4h，且不会出现高血糖，剂量为2g/kg体重/每次。也可用乳类食品，其中含有等于白天所计算出来的葡萄糖产生速率的葡萄糖量。所需的最小的葡萄糖量可用下列公式来计算基础状态下葡萄糖产生率：Y=0.004X3-0.214X2+10.411X-9.084[36]。式中Y为每min产生的葡萄糖的量（mg），X为体重（kg）。Wolfsdorf等[55]总结从0.8±0.4岁开始用大米淀粉作为提供葡萄糖来源的食品，总治疗时间为13.9±5.0年，17例病人都是I型病人。在治疗24h过程中监测血生化改变。结果是：①17例病人平均每h血浆糖浓度为4.2±0.9mmol/L，其中4例有血糖低（2.8mmol/L）的短暂时间；血乳酸水平在2.1±1.2mmol/L～3.8±2.8mmol/L之间；②身高比目标身高低-0.1±1.1cm标准差；③6例有贫血（10.6～11.6g/dl）；④5例有一个或一个以上的肝腺瘤；⑤16例有肾小球滤过增加，2例尿白蛋白增高。该作者的结论是：要使生化得到满意的控制，病人饮食治疗方案必须个别化，同时要定时地进行代谢评估和血糖监测。肾小球功能不全和肝脏腺瘤的形成是严重的较长时间内的并发症，饮食治疗也不能防止其发生。

Kiechl等报告1例47岁因严格禁食3周后发生亚急性呼吸肌肌病，肌肉活检诊断为Ⅲ型糖原累积病，经机械呼吸机较长时间维持呼吸，同时用高蛋白饮食等治疗，最终病人得到康复。此例到47岁才因禁食后发病，经抢救后得到康复，说明此患者酶缺乏程度较轻。

关于饮食给予途径以经口或经胃喂食为首选，经口可用于年龄较大的婴儿；经胃则用于新生儿或年龄小的婴儿。可用鼻胃管和胃切开插管，在不能经口或经胃喂食时可用全胃肠外营养支持治疗。

特别应当注意的是，除提供葡萄糖来源的食品外，应注意营养平衡，包括蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等，以保证营养平衡，促进婴儿正常的生长发育。最好有专业的营养师调配患儿饮食，否则可引起维生素缺乏、贫血等，但服支链氨基酸不能使V型糖尿累积病病人运动能力改善。

二、酶替代治疗
酶替代治疗目前仍处于动物实验阶段。Bijvost等[56]用敲除基因的II型糖原累积病小鼠模型作试验，注射从转基因兔的乳汁中制备的人酸性α糖苷酶后，除脑组织外，其余所有组织中的酸性α糖苷酶在注射一次后即得到完全纠正；连续用6个月，心脏、骨骼肌和平滑肌中溶酶体中累积的糖原均被降解，组织形态学也有进步。Kikuchi等在缺乏酸性麦芽糖酶的鹌鹑作试验，分为治疗组与对照组。治疗组每2~3天注射一次重组人酸性麦芽糖酶，剂量为每次14或42mg/kg，共18天（注射7次），对照组只注射缓冲液。结果注射治疗组上抛试验阳性和可扑翅，大剂量有的可飞100cm。组织中酶活性增高，糖原减少，组织学正常。除有糖原颗粒增加外，小剂量组则生化和组织病理学进步小。此种酶替代治疗是否可用于人，还需作进一步作临床试验。

三、基因治疗
由于基因工程研究的进展，一些糖原累积病所缺乏的酶可用基因工程合成，选用适当的载体转输给有这种酶缺乏的动物模型，可使酶活性恢复到正常，从而使临床表现和生化异常得到恢复。如将含有鼠G6P基因的腺瘤病毒载体静脉滴注给有G6P酶缺乏的小鼠可得到100%的存活，其中90%存活了3个月，生长得到明显的进步，血糖、胆固醇、甘油三酯和尿酸也都恢复到正常水平，器官中累积的糖原也被降解到接近于正常水平，临床上肝脏缩小，滴注一次，酶活性可保持70天[57]。Amalfituno等[58]同样用鼠Ⅱ型糖原累积病模型作试验，在用修饰过的能编码人酸性α糖苷酶的腺病毒载体作肝脏打靶后使Ⅱ型糖原累积病的肌病得到系统的纠正。用含有人粒细胞株刺激因子（G-CSF）的腺病毒载体从尾静脉注射到小鼠体内，这种载体优先转入肝细胞，使G-CSF基因有长期表达，注入患有糖原累积病IB型并有中性粒细胞缺乏的小鼠后，中性粒细胞计数保持正常持续至少5个月，血中G-CSF明显升高[59]。体外实验用来自于人和有磷酸化酶缺乏的羊肌肉作原代肌母细胞培养，将构建的含有人磷酸化酶全长的cDNA的原代腺病毒重组物，在Rous肉瘤病毒启动子控制下可有效的传递这种载体，并使磷酸化酶活性恢复。基因治疗是一种很有希望的治疗糖原累积病的方法，但目前尚未应用于临床。

四、手术治疗
手术治疗包括肝腺瘤切除术和部分肝切除术。Yoshidome等[60]报告2例并复习了从1977年以来的有关文献共32例。41%（13/32）有肿瘤内出血，其中4例有腹腔内出血，12例作了肝切除，6例作了肝移植，手术无死亡，14例未作手术，2例有癌变。作者认为较大的、位于肝脏表面的易发生出血病人，应手术治疗，在术中疑有腺瘤的小结节应作冰冻切片活检以确定诊断。Corbea等[61]报告2例患糖原累积病IB患者，分别在12岁和10岁因身高分别为-3.1和-1.7SD而作肝1/4切除和门静脉分流术，并作了长期随访。术后5年内身高快速增长了35cm，血糖和胰岛素水平升高；术后2年青春期发育开始。术后继续用生谷淀粉饮食治疗，同时用重组人粒细胞刺激因子，但此种手术不能预防肝腺瘤的发生。

五、器官移植
器官移植包括肝移植和心脏移植，文献中报告的病例不多。肝移植指征：①多发性肝脏腺瘤；②肝腺瘤疑有癌变者；③严重的肝肾功能不全。心脏移植的指征为顽固性心力衰竭，用常规抗心力衰竭治疗仍不能控制者。不论何种器官移植，并发症均多，死亡率也高，但有获得成功者。Fairre等[62]报告了3例IA型糖原累积病作肝移植的长期结果。3例患者年龄分别为15、17和23岁，均因有多发性肝腺瘤而害怕发生癌变而作肝移植手术，术后6~8年，生活质量大有进步，不需控制饮食，身高增长，代谢平衡得到控制。3例术后并发症有：1例并发慢性丙型肝炎，1例并发痛风，1例有肾小球硬化并进行性肾功能衰竭，手术不能防止节段性肾小球硬化的发生。糖原累积病Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型病情严重者均可考虑作肝移植手术。

六、对症治疗
对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。预后
疗效不满意，小儿或老年人可因呼吸困难、感染或肾功衰竭死亡。

遗传病治疗困难疗效不满意，预防显得更为重要预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。

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