脂质沉积性肌病

脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy，LSM)是指在肌肉中有异常含量的脂质沉积且为主要的病理改变。本病为肌肉长链脂肪酸氧化过程缺陷所致的代谢性肌病，是神经系统脂肪代谢遗传性疾病的一种表现形式。本病由Engel等1973年首次描述，国内曹佩芝等(1990)首先报道2例此后各地陆续有报道。

本病半数患者有家族史属常染色体隐性遗传。人体脂肪代谢是全身性的脂肪代谢障碍可以发生在整个机体并成为家族遗传性疾病。例如脂质沉积在脑组织可引起脑脂质沉积症，表现为脑病综合征，此型疾病主要见于婴幼儿并常伴以心脏、肝脏等内脏损害。脂质沉积性肌病是脂肪代谢障碍累及骨骼肌的一种表现脂肪代谢生化转变过程中的任何环节出现障碍均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。引起LSM的病因常见者为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。

发病机制：

肌肉中的脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称脂肪即三酰甘油；类脂是一些物理性质与脂肪相似的物质其中包括磷脂、糖脂固醇和固醇酯等。肌肉中的脂质须经组织脂肪酶(tissuelipase)逐步水解成自由脂肪酸和甘油以供组织利用。

正常骨骼肌在静止和运动时，其能量均来源于脂肪酸在线粒体内的β-氧化作用，体内的脂肪酸根据所含C原子的多少，分为短链(2～4C)、中长链(4～12C)及长链(12C以上)三种肉碱是人体重要的代谢活性物质98%储存在肌肉内，其余见于肝肾及细胞外液中。肉碱存在于线粒体内外膜之间它有两个基本作用：首先是将长链脂肪酸转移而穿过线粒体内膜，进入基质进行β-氧化；其次是通过调节线粒体内辅酶A(CoA)和脂酰辅酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA)，防止acyl-CoA在线粒体内集聚从而维护膜的稳定性。长链脂肪酸的氧化过程是一系列生物化学转变过程脂肪酸与CoA在线粒体外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下形成高能硫脂键，即活化的脂酰CoA，后者并不能直接穿过线粒体内膜，而必须依靠位于线粒体外膜内侧面上的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(carnitinepalmtoyltransferaseCPTⅠ)的作用将脂酰CoA和肉碱转变为脂酰肉碱(acyl-carnitine)后，在肉碱-脂酰肉碱转位酶(carnitineacylcarnitinetranslocase，CT)的催化作用下才能通过线粒体内膜进入基质脂酰肉碱进入基质后，又须通过位于线粒体内膜内侧面的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPTⅡ)的作用，将脂酰肉碱转换为脂酰CoA和肉碱前者在基质中进行β-氧化，而肉碱则再次通过酶的作用流出线粒体内膜以便再次以同样的方式，使脂酰CoA穿过线粒体内膜。因此肉碱成为长链脂肪酸进入线粒体基质氧化的运载工具。这种循环过程称作肉碱环(carnitinecycle)。

人体肉碱75%来源于食物它富含于红肉和鱼类由肠上皮细胞缓慢吸收，然后进入肝脏。肉碱经粪及尿液排出体外有些则再现于胆汁，正常饮食不能满足整个机体的需要而须内源性合成其原料为赖氨酸和甲基赖氨酸，并主要在肝内合成。

引起LSM的病因，主要为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。但上述脂肪代谢生物化学转变过程中的任何环节出现障碍，均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。

病理特点：多采取肌肉活检标本，冰冻切片经组织化学染色法进行观察。不论是肉碱缺乏还是肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者，光镜下均可发现：HE及改良Gomori三染色显示肌质内和肌膜下大量散在大小不等的圆形空泡或缺损，油红O染色见该处为脂滴颗粒。ATP酶染色提示脂质在Ⅰ型肌纤维内沉积最多，其次为ⅡA型再次为ⅡB型肌纤维。其原因可能和Ⅰ型肌纤维更要依赖脂肪代谢有关Ⅰ型肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者在肌红蛋白尿发作期间，可见肌纤维坏死且以Ⅰ型肌纤维损害较重，并可继以再生。

电镜观察可见脂滴直径大小不一，约在不足1微米至数个微米之间，脂滴无膜平行分布于肌原纤维间或在肌膜下堆积，但应注意不同病人随不同病程其含量变异较大线粒体数目及大小均增加，其嵴不清晰由于肌肉的脂质和葡萄糖代谢均在线粒体内进行，故在LSM患者的肌纤维中有时可见糖原颗粒同时增多，并在光镜下经PAS染色即可发现。另在电镜下还可发现异常的线粒体，甚至显示晶格状包涵体。
另外，应注意正常人类肌细胞中可含稀疏微量的脂滴形态测量学研究发现其含量少于细胞容积的0.2%，故较易区分。

肉碱缺乏所致的LSM常见于儿童成人亦可发病。大多缓慢起病主要累及骨骼肌。四肢呈对称性肌无力，以肢带肌受累严重少数可有程度较轻的肌萎缩。此外颈肌、咀嚼肌、吞咽肌及舌肌均可受累。肌肉运动稍久，无力现象明显加重并伴肌肉胀痛随病情进展肌无力逐渐加重。一般病程为数月至数年之久。

如为肉碱缺乏致病，且属全身性者则除表现进行性四肢近端骨骼肌无力外同时有心肌病，并常伴低酮性低血糖等全身性征候。

因肉碱棕榈酰基转移酶缺乏引起的LSM以Ⅰ型CPT缺乏者最为常见属常染色体隐性遗传，基因定位于1ql2多在青少年时期发病，男性发病率较女性高。Ⅰ型CPT缺乏者临床特点为肌痛肌无力、肌痉挛持久运动和长时间空腹可引起肌肉发硬及发作性肌红蛋白尿。约1/4的患者导致肾功衰竭一般女性患者症状较轻。

  实验室检查：

血清肌酸磷酸激酶(CK)多显著升高。其他肌酶如乳酸脱氢酶等也多显著升高Ⅰ型CPT缺乏的患者在肌红蛋白尿发作时，血清CK可同时升高。

其它辅助检查：

肌电图检查多呈肌源性损害。

1.口服泼尼松治疗成人开始剂量为20～40mg/d晨间一次服下，1个月后随病情改善而渐减剂量减量速度宜慢并随剂量减少而服用时间延长以免因减量过快导致病情反复维持量为5～10mg/d，可连用数月儿童剂量酌减。泼尼松疗效的机制尚不明确可能对三酰甘油脂肪酶(triglyceridelipase)有直接激活作用(Engel,1972)或由于泼尼松可刺激肌细胞对肉碱的摄取(Molstad等,1979)。

2.对肯定为肉碱缺乏者可口服L-肉碱作为替代疗法。开始剂量为100mg/kg以后减为25mg/kg每4～6小时1次。对肉碱棕榈酰基转移酶缺乏所致的患者尚无特殊疗法。

3.如有肌红蛋白尿及肾功能衰竭应采取对症治疗宜进食低脂、高糖饮食，并应避免持久运动及空腹饥饿。

患者，男，50岁，工人。15年前无明显诱因出现双臂上举无力，上楼梯及蹲位起立困难。近5年抬头及咀嚼无力,曾用激素治疗病情明显好转。近3个月因股骨头无菌坏死停用激素而症状加重,下蹲不能站起，不能远距离行走，咀嚼无力及吞咽困难加重而入院。无家族遗传史。

查体：血压19/13.3kPa，脉搏92次/分，体温36℃，呼吸20次/分。发育正常，营养差，心肺听诊未见明显异常。神智清，语音低微，双眼球向各方向活动自如，双咀嚼肌力弱，双鼻唇沟对称，软腭上举对称，咽反射尚存在。双侧转头耸肩无力。四肢全般性消瘦，近端肌力3级，肌张力低，远端肌力4级，无肌束颤动，无肌肉握痛及假性肥大。四肢腱反射消失，病理反射未引出，无感觉障碍。

实验室检查：CPK470.3IU/L，LDH259.0IU/L。肌电图未见特征性改变，重复频率刺激无明显递增或递减。心电图为左前束支传导阻滞。肝B超为脂肪肝。右肱二头肌活检，恒冷切片，经HE、MGT、油红O、PAS染色后光镜观察，示肌纤维大小不等，萎缩的多为Ⅰ型纤维，其内可见空泡或裂纹状。油红O染色Ⅰ型纤维内见大小不等的脂滴。MGT未见破碎红纤维，PAS亦未见特征性改变。

讨　论　脂质沉积病是肌肉中长链脂肪酸代谢障碍引起脂质在肌纤维内沉积的一组肌病,与常染色体隐性遗传有关。该病自1972年由Engel等详细报道后，才被人们真正认识。多数学者认为，脂质沉积病是脂质代谢性疾病。主要由于肉毒碱或肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏，导致肌细胞中自由脂肪酸不能进入线粒体进行能量代谢，从而沉积在肌细胞所致。导致肌纤维内脂肪沉积的原因是脂肪代谢的不同环节发生异常。感染、分娩以及某些药物可以诱发此病。肌肉活检脂肪染色是诊断该病的主要方法之一。本病例有四肢近端肌无力，有咬肌及颈项肌无力，肌肉病理证实肌纤维内脂质沉积，符合肉毒碱缺乏症Ⅰ型的诊断。该患病史长达15年，近3年才得到正确治疗，提示临床医生对疑及本病病人应早期肌肉活检确诊。激素治疗会使病人症状得到明显改善。治疗上应注意的问题是应首先除外可因应用激素加重的疾病，如糖尿病、消化道溃疡及结核病等。应进食富含肉毒碱的牛羊肉和牛奶制品，改一日三餐为一日多餐，以减少糖原转化为脂肪。低脂肪高碳水化合物或含中链及短链脂肪酸饮食，可减少脂肪在肌纤维内过多的沉积。