切除修复

切除修复（Excision Repair）是细胞修复受损DNA的一种关键机制，通过识别和切除损伤的DNA片段，然后合成和连接新的DNA链，确保遗传信息的完整性和稳定性。切除修复主要包括碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）和核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）。

### 碱基切除修复（BER）

碱基切除修复主要修复小的、非变性的DNA损伤，如碱基氧化、脱氨、甲基化等。其过程如下：

1. **识别和切除损伤碱基**：

   - 特异性DNA糖基化酶识别并切除损伤的碱基，生成无碱基位点（AP位点）。

2. **AP位点切割**：

   - AP内切酶识别AP位点并在其5'端切割DNA链，产生一个缺口。

3. **DNA链延伸**：

   - DNA聚合酶（通常是DNA聚合酶β）在缺口处插入一个新的正确碱基。

4. **DNA链封闭**：

   - DNA连接酶封闭DNA缺口，完成修复。

### 核苷酸切除修复（NER）

核苷酸切除修复修复大块的、变性的DNA损伤，如紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体、化学物质引起的DNA加合物等。NER分为全基因组核苷酸切除修复（Global Genome NER, GG-NER）和转录偶联核苷酸切除修复（Transcription-Coupled NER, TC-NER），其过程如下：

1. **识别损伤**：

   - 在GG-NER中，XPC-HR23B复合物识别并结合损伤部位。

   - 在TC-NER中，转录停滞的RNA聚合酶识别损伤，并由CSA和CSB蛋白招募修复因子。

2. **局部解螺旋**：

   - XPB和XPD蛋白组成的TFIIH解螺旋酶复合物解开DNA双链，形成损伤部位的局部单链区。

3. **切割损伤链**：

   - XPG内切酶在损伤部位3'端切割，XPF-ERCC1内切酶在5'端切割，切除约24-32个核苷酸的单链片段。

4. **DNA合成**：

   - DNA聚合酶δ或ε在切除的空缺处合成新的DNA片段，填补缺口。

5. **DNA连接**：

   - DNA连接酶封闭缺口，完成修复。

### 切除修复的重要性

1. **维持基因组稳定性**：

   - 切除修复修复各种DNA损伤，防止突变积累，确保基因组的稳定性和完整性。

2. **预防疾病**：

   - 切除修复缺陷与多种疾病（如癌症、神经退行性疾病、遗传性疾病）相关。修复机制的正常功能对预防这些疾病至关重要。

3. **应对环境损伤**：

   - 环境中的紫外线、化学物质等可以引起DNA损伤。切除修复机制帮助细胞应对这些损伤，保护细胞健康。

### 临床相关

1. **遗传性疾病**：

   - 如着色性干皮病（Xeroderma Pigmentosum, XP），NER途径中的任何一种蛋白质功能缺陷都可导致这种疾病，患者对紫外线高度敏感，易患皮肤癌。

   - **Cockayne综合征**和**三发症虎斑白化病**，也是由于TC-NER途径中的蛋白质缺陷引起的。

2. **癌症治疗**：

   - 切除修复机制在癌症治疗中起重要作用。抑制癌细胞的DNA修复能力，可以提高化疗和放疗的效果。

   - **PARP抑制剂**：通过抑制BER途径中的关键酶，特别是用于BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者，PARP抑制剂能有效杀死癌细胞。

3. **老化和退行性疾病**：

   - DNA损伤积累和修复能力下降与老化和神经退行性疾病相关。研究切除修复机制有助于开发抗衰老和治疗神经退行性疾病的新策略。

### 结论

切除修复是细胞维持基因组稳定性和防止突变的重要机制。通过识别和修复DNA损伤，切除修复机制在预防疾病、应对环境损伤和维持细胞健康中起着关键作用。理解切除修复的分子机制和临床相关性，为疾病治疗和新药开发提供了重要的科学基础。