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起始密码子

起始密码子（Start Codon） 是 mRNA 上标志蛋白质翻译起点的三联体密码子，绝大多数生物中为 AUG（真核生物中编码甲硫氨酸，原核生物中编码甲酰甲硫氨酸）。其识别与激活是翻译起始的核心环节，直接影响蛋白质合成的效率与准确性。以下从机制、功能到应用进行系统解析：

一、基础特性与功能

属性	说明
序列	AUG（DNA 中为 ATG）占 90% 以上，极少数用 GUG（缬氨酸）/CUG（亮氨酸）
编码氨基酸	真核生物：甲硫氨酸（Met）；原核生物：N-甲酰甲硫氨酸（fMet）
位置	位于 mRNA 5' 端非翻译区（UTR）下游首个编码序列
核心功能	1. 指示核糖体开始组装翻译复合物 2. 定位开放阅读框（ORF）起始位点

🔬 注意：AUG 在 mRNA 内部仅编码 Met，仅在起始位点时才触发翻译开始。

二、翻译起始机制对比

1. 真核生物起始（更复杂）

Kozak序列：ACCAUGG（-3位A/+4位G最理想），增强起始效率（突变可降低效率80%）。
关键因子：eIF2（结合起始tRNA）受磷酸化调控（应激时抑制翻译）。

2. 原核生物起始（更高效）

SD序列：mRNA起始AUG上游 AGGAGG（与16S rRNA的 3'-UCCUCC-5' 互补）。
多顺反子优势：单个mRNA可含多个起始位点（如操纵子结构）。

三、特殊起始模式

类型	机制	实例
泄漏扫描（Leaky Scanning）	核糖体跳过首个弱Kozak序列的AUG，从下游AUG起始	病毒（如腺病毒）产生多蛋白异构体
内部核糖体进入位点（IRES）	不依赖5'帽，直接招募核糖体至mRNA内部AUG起始	丙肝病毒（HCV）、凋亡蛋白cIAP1
非AUG起始	罕见（＜0.1%），需特殊tRNA识别	果蝇热休克蛋白Hsp70（CUG起始）

四、生物学意义与疾病关联

1. 开放阅读框（ORF）定位

错误起始后果：若AUG突变（如→AUA），可能导致：
- N端截短蛋白（功能丧失）
- 移码翻译（产生毒性蛋白）

2. 疾病相关突变

疾病	突变基因	起始密码子变异	病理效应
血友病A	F8（凝血因子Ⅷ）	c.1A>G（AUG→GUG）	翻译效率↓→因子Ⅷ缺乏
遗传性乳腺癌	BRCA1	Kozak序列-6C>T	起始效率↓→修复功能受损
杜氏肌营养不良	DMD	外显子跳跃产生新AUG	产生截短型抗肌萎缩蛋白

3. 调控细胞应激

ISR（整合应激反应）：应激时 eIF2α 磷酸化 → 全局翻译抑制，但优先翻译含上游ORF（uORF）的应激蛋白（如 ATF4）。

五、技术应用与工程改造

1. 蛋白质表达优化

增强表达：在表达载体中插入 强Kozak序列（GCCACCAUGG）
定向突变：将非AUG密码子突变为AUG以启动翻译（如基因治疗载体设计）

2. 多基因共表达策略

策略	原理	应用场景
双顺反子载体	两个ORF各带独立AUG，IRES介导第二ORF翻译	CAR-T细胞共表达CAR与细胞因子
自切割肽2A	单ORF内多蛋白由2A肽连接，翻译后切割	多亚基抗体生产

3. 合成生物学

非天然起始系统：
- 改造核糖体识别 UGA（通常为终止密码子）起始翻译，用于正交遗传系统。
- 工程化tRNA<sup>fMet</sup>识别 AUA 起始，扩展遗传密码。

六、起始密码子 vs. 终止密码子

特征	起始密码子	终止密码子
功能	翻译起点	翻译终点
主要类型	AUG（＞90%）	UAA/UAG/UGA
识别因子	起始tRNA（Met-tRNA<sup>Met</sup>）	释放因子（eRF1/aRF1）
突变影响	翻译缺失或错误起始	通读（产生C端延长蛋白）

总结：起始密码子的核心作用

翻译的“启动开关”：通过 AUG-Kozak/SD 精确招募核糖体，决定 ORF 起点；
调控枢纽：受 eIF2 磷酸化、uORF、IRES 等机制精细调控，响应细胞状态；
疾病靶点：突变导致蛋白表达异常（如血友病A），是基因治疗修复重点；
生物工程基石：优化表达、多基因共表达、遗传密码扩展的核心工具。

💡 关键记忆点：
真核起始靠扫描（5'帽→Kozak→AUG）
原核起始靠配对（SD-16S rRNA锚定AUG）
AUG突变丢Met（功能丧失），终止突变得长链（通读危害）

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