免疫球蛋白超家族
免疫球蛋白超家族
抗体是一类称之为免疫球蛋白(或Ig)的蛋白质分子,是由一些相似的小结构域组成的多肽分子。在Ig的每个结构域中，都是由70～110个氨基酸组成的紧密折叠的结构。后来在很多不同种类的蛋白质中也都发现有类Ig结构域的存在，这些结构同Ig抗体一起构成了免疫球蛋白超家族(immunoglobulins superfamily,IgSF)。IgSF的大多数成员是整合膜蛋白，存在于淋巴细胞的表面，参与各种免疫活动。它们中的某些整合蛋白参与非钙依赖性的细胞之间的粘着。事实上，在缺少免疫系统的无脊椎动物细胞粘着分子中发现类Ig结构域，说明类Ig蛋白在原始进化过程中作为细胞粘着中介物，只是在后来才在脊椎动物的免疫系统中增加了一项免疫功能。 |
| IGSF |
IgSF粘着蛋白分子既能介导同嗜性的细胞粘着,又能介导异嗜性的细胞粘着, 但多数是介导同嗜性的细胞粘着。如果介导同嗜性的细胞粘着,是非Ca2+依赖性的,如果介导异嗜性的细胞粘着,则是Ca2+依赖性的。一个细胞上的IgSF蛋白能够同另一细胞上相同或不同的IgSF蛋白结合介导细胞发生粘着。例如,一个细胞上的L1分子能够同另一细胞上的相同L1分子进行结合。另外,IgSF超家族也可通过与整联蛋白结合介导细胞粘着, 如位于某些血管内皮细胞上的IgSF蛋白能够与靶细胞表面的整联蛋白α4β1结合从而介导细胞粘着。>在参与细胞间相互识别、相互作用的粘附分子中，有许多分子具有与IgV区或C区相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性，属于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IGSF)的成员。免疫球蛋白超家族粘附分子的配体多为免疫球蛋白超家族的粘附分子或粘合素家族的分子。
免疫球蛋白基因的研究近年来获得重大突破。日本学者利根川进(Tonegawa)因在免疫球蛋白基因结构研究有突出贡献而获得1987年诺贝尔医学和生理学奖。应用X结晶衍射分析、DNA序列分析和园双色等技术研究表明，许多细胞膜表面分子和机体某些蛋白分子多肽折叠方式与Lg相似，在氨基酸组成上与免疫球蛋白可变区(V区)或/和恒定区(C区)有较高的同源性，它们可能从同一祖先基因(primordial ancestral gene)进化而来。编码这些多肽链的基因称为免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily),这一基因超家族所编码的产物称为免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily,IGSF)。
Ig超家族中某些成员如Fascilin Neuroglian和Amalgam等分子存在于昆虫中，这表明Ig超家族结构域的多样化(diversification)在后生动物(Metazoon)进化早期即开始发生，通过基因的复制(duplication)和随后发生的偏离(divergence)产生了具有不同功能的多功能域结构。
Ig超家族的组成
由于细胞表面标志、单克隆抗体以及基因工程技术的应用，发现越来越多的膜表面分子和蛋白分子属于Ig超家族，主要包括T细胞、B细胞识别抗原受体及其信号转导分子，免疫球蛋白重链和轻链，MHC抗原及相关分子，免疫球蛋白Fc段受体，某些细胞因子受体，与神经系统功能和粘附有关的分子，某些粘附分子和分化抗原等。
不同组Ig结构域的类型和数目有以下特点：
(1)识别抗原和信号转导组中，Igμ、γ、δ、ε和α重链各含1个V区，3～4个C1区;Igκ、λ轻链各含1个V区和1个C1区;TCRα、β、γ和δ链各含1个V区和1个C1区;CD3γ、δ和ε链只含1个C2区(CD3ξ和η链结构与IGSF无同源性)。
(2)MHC抗原及相关分子只含1个C1区，Qa/TL或CD1与β2m组成异源二聚体与MHCⅠ类抗原结构相似，MHCⅠ类分子α1、α2结构域，MHCⅡ类分子α1、β1结构域具有多态性，但其结构不属于IGSF。
(3)免疫球蛋白Fc受体基因均定位于1号染色体，除polyIgR外，其余IgFc受体的Ig结构域为2～3个C2区。
(4)IL-6Rα链、gp130和G-CSFR的胞膜外结构除N端各含有1个C2样区外，靠近胞膜侧各有一个红细胞生成素受体超家族结构域，此外，还有2～4个纤粘连素结构域。
(5)与神经组织细胞粘附有关的粘附分子中绝大多数含有5个或6个C2区。
Ig超家族的结构特点
Ig超家族成员均含有1～7个Ig样结构域，每个Ig样结构域约含70～110个氨基酸残基。其二级结构是两个各含3～5个反平行β折叠股所形成的β片层(anti-parallel β-pleated sheet)平面，每个反平行β折叠股由5～10个氨基酸残基组成，β片层内侧的疏水性氨基酸起到稳定Ig折叠的作用。大多类结构域内有一个垂直连接两个β片层的二硫键，组成二硫键的两个半胱氨酸之间约含55～75个氨基酸。少数Ig结构域如CD2、LFA-3第1个结构域，PDGFR第4个结构域，CD4第3个结构域等缺乏二硫键。肽链这种球形结构的折叠方式称为免疫球蛋白折叠(Ig fold)。
不同IGSF分子穿膜区结构差异较大，Thy-1缺乏胞浆部分，通过一个GPI锚连接在细胞膜上，而PDGFR胞浆区含有543个氨基酸残基，并具有酪氨酸激酶的结构。除CD4第一个结构域和N-CAM分子外，Ig超家族中的一个结构域通常由一个外显子所编码。有些Ig超家族成员的基因连锁在一起，如Thy-1，N-CAM，CD3γ、δ、ε链的基因在11q23。Ig Fc段受体FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ和FcεRⅠα链基因在1q23-q24。
根据IGSF结构域中Ig折叠方式、两个半胱氨酸之间氨基酸残基的数目以及IgV区或C区同源性的程度，IGSF结构域可分为V组、C1组和C2组。
1.V组 V组结构域的两个半胱氨酸之间含有氨基酸数量较多，约65～75个氨基酸残基，2个β片层区共有9个反平行β折叠股，比C1、C2组多一对β折叠股。许多IGSF分子具有V组结构，如IgH链和L链V区，TCRα、β、γ、δ链V区，CD4V区，CD8α、β链V区，CD28、CTLA-4、CD7、Thy-1、pIgR和分泌型IgA中分泌成分N端四个结构域，CEa N端第一个结构域，M-CSFR、SCFR和PDGFR靠近胞膜的结构域等。
2.C1组 又称C组。C1组结构域中二个半胱氨酸之间约含50～60个氨基酸残基，有7个β折叠股，如IgH链和L链C区(γ、δ和α链的CH1～CH3或μ和ε链的CH1～CH4)，TCRα、β、γ、δ链C区，MHCⅠ类分子重链α3结构域，β2m、MHCⅡ类分子α2和β2结构域，CD1、Qa 和TL分子靠近胞膜结构域等。
3.C2组 又称H组。C2组结构域的氨基酸排列类似V组，但形成二硫键的两个半胱氨酸之间所含氨基酸残基数约为50～60，有7个β折叠股，这种结构介于V组和C1组之间，如CD3γ、δ和ε链，CD2和LFA-3(CD58)，pIgR靠近胞膜结构域，FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ、FcεRⅠα链、FcαR、ICAM-1，CEA第2至7个结构域，IL-6R、M-CSFR、G-CSFR、M-MAG、SCFR、PDGFR第1至4个结构域，与神经系统相关的分子N-CAM、N-CAM-L1、MAG、Po、F3、NILE、TAG1等以及CD22、CD48、α1-BgP分子等。某此IgH链中CH2和CH3可有8个β折叠，在这种情况下，其中一个β折叠股只有3个氨基酸残基。
在V、C1和C2三组中，有些Ig超家族成员之间的同源性要大于该组中平均的类似程度，如在V组中IgV、TCR-V、和CD8V结构域;C1组中IgC、TCR-C、MHC-C结构域;C2组中CD2和LFA-3，NCAM、NCAM-L1和MAG，PDGFR、M-CSFR和SCFR，这些同源性较高的成员它们的功能往往也很相似。
Ig超家族的功能特点
Ig超家族的功能是以识别为基础，因此又称为识别球蛋白超家族(cognoglobulin superfamily)。Ig折叠形成一个紧密的球状结构，提供了与不同球状结构多肽或化学基团粘附的部位，使之获得不同的生物学功能。IGSF很可能最早起源于原始的具有粘附功能的基因，通过复制和突变衍生形成了识别抗原、细胞因子受体、IgFc段受体、细胞间粘附分子以及病毒受体等不同的结构域。IGSF识别的基本方式有以下几种。
1.IGSF和IGSF相互识别 IGSF分子相互识别中有嗜同种的相互作用和异嗜性相互作用两种形式。(1)嗜同种的相互作用(homophilic interaction)：如相同神经细胞粘附分子(NCAM)之间的相互识别，血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1，CD31)的相互识别。(2)异嗜性相互作用(heterophilic interaction)，如CD2与LFA-3，CD4与MHC Ⅱ类分子的单态部分(α2和β2)，CD8与MHCⅠ类分子的单态部分(α3)，Poly IgR与多聚Ig，FcγRⅠ(CD64)、FcγRⅡ(CD32)、FcγRⅢ(CD16)与Ig Fc段，FcεRⅠ与IgE Fc段，FcαR(CD89)与IgA Fc段，CD28与B7/BB1(CD80)等之间的相互识别。
2.IGSF和integrin相互识别 如ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)、ICAM-3(CD50)与LFA-1(CD11a/CD18)，VCAM-1(CD106)与VLA-4(CD49d/CD29)之间的相互作用。
3.IGSF和其它分子的相互识别 包括TCR识别MHCⅠ类或Ⅱ类分子与抗原复全物，细胞因子受体识别细胞因子等。
CD、粘附分子与Ig超家族的关系 回目录
免疫分子的命名根据不同的角度往往有不同的归类和命名，图3-3归纳了人白细胞分化抗原(CD)、粘附分子(AM)、免疫球蛋白超家族(IGSF)、细胞因子受体(CKR)、补体受体(CR)以及主要组织相容性复合体抗原(MHC)等免疫分子命名的相互关系。
(1)A表示CD命名范围中的粘附分子，如CD49a/CD29、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD49e/CD29、CD49f/CD29、CD51/CD29、CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18、CD41/CD61、CD51/CD61、CD49f/CD104、CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106、CD62L、CD62P、CD62E、CD15、CD15s、CD44等。
(2)B表示CD命名范围中属IGSF结构的分子，如CD79a、CD79b、CD1、CD64、CD32、CD16、CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、CD2、CD4、CD7、CD8、CD19、CD28、CD31、CD48、CD50、CD54、CD58、CD66e、CD80、CDw90、CD96、CD102、CD106、CD56等。
(3)C表示粘附分子中属IGSF结构的分子，无CD编号，如MHCⅠ类和Ⅱ类分子。
(4)D表示CD命名范围中，具有粘附功能且属于IGSF结构的分子，如CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106等。
(5)有CD命名的CR有CR1(CD35)、CR2(CD21)、CR3(CD11b\CD18)、CR4(CD11c/CD18)和C5aR(CD88)，其中CR3和CR4属于粘附分子中整合素超家族成员。
(6)有CD编号的CKR有CD115～CDw130;属于IGSF结构的CKR有CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、G-CSFR、PDGFR和VEGFR等。
1.ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) ICAM-1是最早发现的免疫蛋白超家族粘附分子之一，以后又相继发殃了ICAM-2和ICAM-3，它们的免疫球蛋白结构域氨基酸序列具有同源性，且都可以结合LFA-1分子。不同的ICAM分子在体内的分布范围有较大差异，ICAM-1分子分布广泛，如淋巴结和扁桃体血管内皮细胞，胸腺树突状细胞，扁桃体和肾小球上皮细胞，白细胞，巨噬细胞和成纤维细胞等，IL-1、TNF-α、IFN和LPS可促进ICAM-1分子的表达;ICAM-2则分布较局限，主要表达的血管内皮细胞;而ICAM-3只表达在血细胞。ICAM-1分子为单链跨膜糖蛋白，核心多肽为55kDa，由于不同种类细胞上ICAM-1分子所含寡糖分子数有所差别，ICAM-1分子量可在80～11kDa范围。ICAM-1分子胞膜外部分具有5个免疫球蛋白样结构域，第2和第3结构域之间有一段连接序列，富含脯氨酸，类似免疫球蛋白的绞链区，可发生扭曲。以此连接区为界，氨基端的D1和D2结构域可结合LFA-1分子和鼻病毒，而羧基端侧的D3结构域可以结合Mac-1分子。ICAM-2和ICAM-3胞膜外部分分别有2个和5个免疫球蛋白结构域，ICAM-2分子2个结构域与ICAM-1N端2个结构域有34%同源性，ICAM-1D1结构域中结合LFA-1分子具有关键作用。
2.VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)血管细胞粘附分子，又称诱导性细胞粘附分子(vascular cell adhesion ,INCAM),意指在IL-1、TNF-α等细胞因子活化的血管内皮细胞上表达，分子量100kDa或110kDa，最近命名为CD106，VCAM-1的配体是分布在白细胞表面的VLA-4分子。