免疫耐受

免疫耐受是指机体免疫系统对特定抗原（尤其是自身抗原）的特异性无应答状态，与免疫应答截然相反。其诱导与维持受抗原和机体两方面因素共同调控。

（一）抗原的性质

耐受原（tolerogen）仅为功能性定义。例如，牛或人丙种球蛋白（BGG、HGG）在聚合大分子状态下具免疫原性，而非聚合的单体则是良好耐受原。一般而言，分子量小的抗原免疫原性弱而致耐受性强。以多聚鞭毛素（104 kDa）、单体鞭毛素（40 kDa）及成分A（18 kDa）为例，其免疫原性依次递减，致耐受原性依次递增。可溶性抗原常为耐受原，颗粒性抗原则易诱导免疫应答。易被吞噬细胞摄取的抗原常诱发免疫应答，反之则多为耐受原。抗原表位密度高（即表面含大量相同重复决定簇）的抗原致耐受性强。 ADFASDFAF23RQ23R

（二）抗原的剂量

Mitchison（1964）首次报告高剂量与低剂量耐受现象：给小鼠注射低剂量（10⁻⁸ M）或高剂量（10⁻⁵ M）牛血清白蛋白（BSA）可诱导耐受，而中等剂量（10⁻⁷ M）则引发良好免疫应答。T细胞所需抗原量较B细胞小100～10000倍，且耐受发生快（24小时内达高峰）、持续时间长（数月）；B细胞耐受需抗原量大、发生缓慢（1～2周）、持续时间短（数周）。小剂量抗原主要引起T细胞耐受，大剂量则同时诱导T、B细胞耐受。致耐受所需抗原量随个体年龄增大而增加。强免疫原性抗原大量注入可致耐受，胸腺非依赖抗原高剂量易致耐受，而胸腺依赖抗原高、低剂量均可引起耐受。

（三）抗原注射途径

静脉注射最易诱导耐受，腹腔次之，皮下及肌肉最难。不同静脉部位效果不同：HGG经颈静脉注入引起免疫，肠系膜静脉则致耐受；IgG或白蛋白经门静脉注入致耐受，经周围静脉则致免疫。半抗原经皮内注射诱导抗体及迟发型变态反应，口服则引起耐受。门静脉途径易致耐受的原因可能在于肝脏的生物过滤作用——解聚抗原，聚合抗原被枯否细胞吞噬降解，非聚合抗原入外周血或淋巴。

ADSFAEQWER353423413434

（一）年龄因素

胚胎期与新生期免疫系统接触抗原后极易导致终生或长期耐受，此与免疫系统发育未成熟有关（体外实验证实未成熟细胞耐受易感性高30倍以上）。成年机体诱导耐受困难，常需联合免疫抑制措施。 ADSFAEQWER353423413434

（二）遗传因素

不同品系小鼠耐受诱导及维持难易各异。自身免疫病易感鼠（NZB×NAW）F1品系难以诱导耐受，且维持时间短。自发产生类系统性红斑狼疮（SLE）的小鼠品系不易用半抗原或非聚合免疫球蛋白诱发耐受。

ADSFAEQWER353423413434

（三）免疫抑制的联合应用

单独抗原通常难以在成年机体诱发耐受，常需联合全身淋巴组织照射、抗淋巴细胞血清（ALS）、抗TH细胞抗体（人抗CD4、小鼠抗L3T4）、环磷酰胺、环孢素A、糖皮质激素等。这些药物必须与抗原联合使用以促进耐受形成、降低耐受原剂量、阻断抗原刺激后免疫活性细胞分化。例如，环磷酰胺同时作用于T、B细胞，其机制可能与阻止B细胞表面免疫球蛋白受体再生有关。全身淋巴组织照射（铅板遮蔽骨髓、肺等，剂量达40 Gy无副反应）可破坏胸腺及二级淋巴器官中成熟淋巴细胞，造成类似新生期状态，随后可诱导持久耐受，如同种异体骨髓嵌合体不发生移植物抗宿主病；耐受维持与体内天然抑制细胞（表型类似NK细胞，但对NK靶细胞无杀伤）有关。

ADSFAEQWER353423413434

免疫耐受的诱导、维持和破坏影响多种疾病的发生、发展与转归。诱导和维持免疫耐受可防治超敏性疾病、自身免疫疾病及移植物排斥反应；而打破耐受则有利于清除感染及控制肿瘤。

ADSFAEQWER353423413434

• 对I型变态反应，可通过注射表面高密度多聚耐受原、变性蛋白抗原或脱敏疗法诱导B细胞克隆清除或主动抑制。
• 自身免疫病的发生主要与自身耐受破坏有关，去除破坏因素可防治之。
• 器官移植中，若能将特异性免疫耐受成功应用于临床，将是重大突破。
• 麻风及慢性粘膜皮肤念珠菌病患者中，细胞免疫应答良好者预后佳，而细胞免疫低下者即使抗体效价高，预后亦差（分离耐受现象）。乙型肝炎病毒携带者伴轻微病变可能与新生期感染导致部分耐受有关。
• 肿瘤免疫治疗中，解除免疫耐受是一重要措施。美国两家实验室将协同刺激因子B7基因转染黑色素瘤细胞，用于防治黑色素瘤的实验研究已获成功。

免疫耐受研究为自身免疫病、移植排斥、过敏性疾病及肿瘤的治疗提供了新的策略。 ADFASDFAF23RQ23R

• Mitchison NA. Induction of immunological paralysis in two zones of dosage. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1964;161:275-292.
• Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science. 1945;102(2651):400-401.
• Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature. 1953;172(4379):603-606.
• Waigle WY. Mechanisms of immunological tolerance. Immunol Rev. 1981;58:5-22.
• Tauber AI, Podolsky SH. The historiography of immunology. J Hist Biol. 1997;30(1):1-31.
• Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol. 2003;21:305-334.
• Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol. 1994;12:991-1045.
• Chen W, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875-1886.