出血热肾病综合征

出血热肾病综合征，又称肾综合征出血热（HFRS），是一种由汉坦病毒属病毒引起的自然疫源性疾病，鼠类为主要传染源。临床上以发热、休克、充血出血和急性肾衰竭为主要表现。本病广泛流行于亚、欧等许多国家，中国为重疫区，冬春季多见。

出血热肾病综合征的病原是布尼亚病毒科（Bunyaviridae）的汉坦病毒属（Hantavirus，HV）病毒。能引起HFRS的病原包括汉坦病毒（Hantaanvirus，HTNV）、汉城病毒（Seoulvirus，SEOV）、普马拉病毒（Puumalavirus，PUUV）以及贝尔格莱德-多布拉伐病毒（Belgrade-Dobravavirus，BDOV）等型。中国的病例主要由汉坦病毒和汉城病毒引起。普马拉病毒主要在欧洲引起流行性肾病（nephropathia epidemica，NE）。贝尔格莱德-多布拉伐病毒在东南欧引起较重型HFRS。

病毒为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突，平均直径约120 nm。基因RNA分为大（L）、中（M）、小（S）三个片段，分子量分别为2.7×10⁶、1.2×10⁶和0.6×10⁶。S基因编码核壳蛋白（NP），M基因编码包膜糖蛋白（G1和G2），L基因编码聚合酶。核蛋白抗原性强，早期诊断价值高；膜蛋白含中和抗原和血凝抗原，G2蛋白具有组特异性抗原决定簇。 ADSFAEQWER353423413434

汉坦病毒毒力与M片段编码的G1和G2糖蛋白密切相关，同型病毒间基因重排可引起毒力改变。此外，宿主HLA型别（如HLA-B8、DRBI0301）可能影响病情严重程度。病毒对乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂敏感，56℃ 30分钟或100℃ 1分钟可灭活，对紫外线、乙醇和碘酒也敏感。 ADFASDFAF23RQ23R

本病为世界性流行，31个国家和地区有报道，主要流行于亚洲的中国和韩国，欧洲的俄罗斯、芬兰等。中国除青海和新疆外，30个省市自治区均有病例报告，包括台湾。20世纪50至80年代病例数持续上升，90年代后因灭鼠等措施有所下降。 ADFASDFAF23RQ23R

宿主动物与传染源

主要宿主动物为啮齿类，中国以黑线姬鼠和褐家鼠为主，其次为大林姬鼠、小家鼠和实验用大白鼠。不同地区优势鼠种不同。患者早期血和尿液中携带病毒，但人不是主要传染源。

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传播途径

• 呼吸道传播：鼠类排泄物污染尘埃形成气溶胶，经呼吸道感染。
• 消化道传播：进食被鼠排泄物污染的食物，经口腔或胃肠道黏膜感染。
• 接触传播：被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒排泄物、血液。
• 垂直传播：孕妇感染后，病毒可经胎盘感染胎儿。
• 虫媒传播：从恙螨中分离到病毒，但尚待证实。

人群易感性和免疫力

人群普遍易感，流行区隐性感染率3.5%～4.3%。HTNV感染后IgG抗体可维持1～30年，SEOV感染者抗体多2年内消失。HTNV感染对SEOV有交叉免疫力，反之则弱。

流行季节性和周期性

姬鼠传播者以11月～1月为高峰，5～7月为小高峰；家鼠传播者以3～5月为高峰；林区姬鼠以夏季为高峰。发病率有周期性波动，高峰前鼠密度和带病毒率增高。

潜伏期4～46天，常见7～14天。典型病例分为五期：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。非典型和轻型可越期，重症可出现重叠。

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发热期

主要表现：发热（39～40℃），全身中毒症状（“三痛”：头痛、腰痛、眼眶痛），毛细血管损害（充血、出血、渗出水肿），肾损害（尿蛋白阳性）。发热期一般3～7天。

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低血压休克期

第4～6病日出现，持续1～3天。表现为血压下降、四肢厥冷、脉搏细弱、尿量减少。重症可因组织灌注不良导致发绀、DIC、脑水肿、ARDS和急性肾衰竭。

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少尿期

第5～8病日出现，持续2～5天。尿量<500 ml/24h为少尿，<50 ml/24h为无尿。临床表现为尿毒症、代谢性酸中毒、水电解质紊乱（高血钾、稀释性低血钠、低血钙）、高血容量综合征、出血加重。尿中膜状物排出提示重症。 ADSFAEQWER353423413434

多尿期

第9～14天出现，持续1天至数月。尿量逐日增加，氮质血症先升后降。移行期和多尿早期需警惕并发症，多尿后期可发生继发性休克和电解质紊乱。

恢复期

尿量恢复至2000 ml/d左右，精神食欲好转，需1～3个月完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退。 ADSFAEQWER353423413434

临床分型

诊断依据

• 流行病学史：发病季节，2个月内进入疫区或有鼠类接触史。
• 临床表现：发热、中毒症状、充血出血外渗征、肾损害，五期经过。
• 实验室检查：血液浓缩（Hb、RBC增高），白细胞计数升高（可达15～30×10⁹/L），血小板减少。尿蛋白大量出现及膜状物。血清或血细胞中检出汉坦病毒抗原或特异性IgM抗体可确诊。

实验室检查

• 血常规：第3病日后白细胞升高，中性粒细胞增多，核左移，异型淋巴细胞增多。血小板从第2病日减少。
• 尿常规：第2病日出现尿蛋白，第4～6病日常达+++或++++，可有膜状物。镜检可见红细胞、白细胞、管型及融合细胞。
• 血液生化：血尿素氮及肌酐升高，代谢性酸中毒，血钠、氯、钙多降低，血钾发热期低而少尿期高。凝血功能异常（DIC）。
• 特殊检查：病毒分离（Vero-E6或A549细胞），抗原检测（免疫荧光、ELISA、胶体金法），特异性抗体检测（IgM 1:20阳性，IgG双份血清4倍升高），RT-PCR检测病毒RNA。

其他辅助检查

• 肝功能：约50%患者ALT升高。
• 心电图：窦性心动过缓、传导阻滞、心肌受损表现。
• 眼压和眼底：部分患者眼压增高，脑水肿可见视盘水肿。
• 胸部X线：约30%有肺水肿、淤血，约20%有胸腔积液。

鉴别诊断

发热期需与上呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎等鉴别；休克期与其他感染性休克鉴别；少尿期与急性肾炎及其他急性肾衰竭鉴别；出血明显者需与消化性溃疡出血、血小板减少性紫癜等鉴别；ARDS需与其他病因鉴别。 ADFASDFAF23RQ23R

发病机制

汉坦病毒是始动因子，一方面直接损伤感染细胞，另一方面诱发免疫应答和细胞因子释放。具体机制包括：

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• 病毒直接作用：病毒对血管内皮细胞、骨髓细胞等有直接损害作用，不同血清型毒力差异明显。
• 免疫复合物损伤（Ⅲ型变态反应）：循环免疫复合物沉积于小血管、肾小球等，激活补体造成损伤。
• 其他免疫反应：Ⅰ型（IgE介导）、Ⅱ型（抗体依赖细胞毒）、Ⅳ型（T细胞介导）变态反应可能参与。
• 细胞因子和介质：IL-1、TNF-α、IFN-γ等引起发热、休克、肾衰竭，内皮素、血管紧张素Ⅱ等加重肾损伤。

病理生理

基本病变为小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死，导致血浆外渗、组织水肿和出血。肾脏病变最明显，表现为肾脂肪囊水肿、出血，肾皮质缺血，髓质充血，肾小管变性。此外，右心房内膜下广泛出血，腺垂体充血、坏死。

休克机制

• 原发性休克（第3～7病日）：血浆大量外渗致血容量下降，血液浓缩及DIC加重。
• 继发性休克（少尿期后）：大出血、继发感染、水电解质补充不足。

出血机制

• 小血管损伤：病毒直接损伤、免疫复合物沉积、微循环障碍。
• 血小板减少和功能障碍：骨髓巨核细胞成熟障碍、消耗增加。
• 凝血异常：DIC消耗凝血因子，纤溶亢进，肝素类物质增加。

急性肾衰竭机制

• 肾血流障碍：血容量减少、肾小球滤过率下降。
• 免疫损伤：免疫复合物沉积于肾小球和肾小管基底膜。
• 肾间质水肿和出血压迫肾小管。
• 肾缺血性坏死：休克和DIC致微血栓形成。
• 肾素-血管紧张素系统激活致肾动脉收缩。
• 肾小管管腔阻塞：蛋白、管型堵塞。

治疗原则

综合治疗，早期抗病毒，中后期对症支持。三早一就地：早期发现、早期休息、早期治疗、就近治疗。 ADSFAEQWER353423413434

发热期

• 抗病毒：利巴韦林1 g/d静脉滴注，持续3～5天。
• 减轻外渗：卧床休息，芦丁、维生素C，平衡盐注射液1000 ml/d，20%甘露醇125～250 ml提高血浆渗透压。
• 改善中毒症状：物理降温，忌用强发汗药。中毒症状重者用地塞米松5～10 mg，呕吐用甲氧氯普胺。
• 预防DIC：右旋糖酐40或丹参注射液，高凝状态者试验性肝素抗凝（0.5～1 mg/kg，每6～12小时一次）。

低血压休克期

• 补充血容量：早期、快速、适量。以平衡盐为主，晶胶结合。休克重者可用双渗平衡盐或20%甘露醇。胶体液用右旋糖酐40、血浆、白蛋白。
• 纠正酸中毒：5%碳酸氢钠注射液。
• 血管活性药：多巴胺、山莨菪碱；肾上腺皮质激素（地塞米松10～20 mg）。

少尿期

原则：稳定内环境、促进利尿、导泻、透析。 ADSFAEQWER353423413434

• 稳定内环境：严格限制入量（前日尿量+呕吐量+500～700 ml），控制氮质血症（高糖、高维生素、低蛋白饮食），纠正酸中毒。
• 促进利尿：20%甘露醇125 ml静脉注射，呋塞米逐步加量至100～300 mg/次，血管扩张剂酚妥拉明或山莨菪碱。
• 导泻：甘露醇25 g口服，或50%硫酸镁、大黄，限无消化道出血者。
• 透析疗法：指征包括少尿>4天或无尿>24小时、BUN>28.56 mmol/L、血钾>6 mmol/L、高血容量综合征等。可选择腹膜透析或血液透析。

多尿期

• 维持水电解质平衡：口服补液为主，补充含钾食物。
• 防治继发感染：注意口腔卫生，避免肾毒性药物。

恢复期

补充营养，逐步恢复工作，出院后休息1～2个月，定期复查肾功能、血压、垂体功能。 ADSFAEQWER353423413434

并发症治疗

• 消化道出血：根据DIC分期补充凝血因子、血小板，或抗纤溶药物。肝素类物质增高者用硫酸鱼精蛋白。
• 中枢神经系统并发症：抽搐用地西泮或异戊巴比妥，颅内高压用甘露醇（少尿期改用甘油盐水），必要时透析。
• ARDS：肾上腺皮质激素（泼尼松100～250 mg/d或地塞米松20～30 mg/8h），限制入量，高频通气或PEEP。
• 心力衰竭肺水肿：停止输液，强心、镇静、扩血管、利尿，必要时导泻或透析。
• 自发性肾破裂：手术缝合。
• 高渗性非酮症昏迷：补充低渗盐水、胰岛素，注意补钾。

预防

• 疫情监测：监测鼠密度、鼠带病毒率和易感人群。
• 防鼠灭鼠：药物、机械灭鼠。
• 食品卫生和个人卫生：防止鼠类污染食品，不用手接触鼠类排泄物。
• 疫苗注射：中国已研制沙鼠肾细胞灭活疫苗（汉坦型）、地鼠肾细胞灭活疫苗（汉城型）和乳鼠脑纯化灭活疫苗。经0、7、28天或0、1、2月三次注射后80%～100%产生中和抗体，但3～6个月后下降，1年后需加强。基因重组疫苗也在研究中。

并发症

• 腔道出血：呕血、便血最常见。
• 中枢神经系统并发症：脑炎、脑膜炎、脑水肿、高血压脑病、颅内出血。
• 肺水肿：ARDS和心衰性肺水肿。
• 胸腔积液和肺不张：多见于PUUV感染。
• 继发感染：肺部、泌尿系感染和败血症。
• 自发性肾破裂：多发生于少尿期。
• 心脏损害和心力衰竭：心肌炎、心律失常、心衰。
• 肝损害：4%～60%患者ALT升高，SEOV感染多见。
• 高渗性非酮症昏迷：少数患者出现，与胰腺β细胞受损、糖皮质激素使用等有关。

预后

病死率与病型、治疗及时性相关。近年因早期诊治，病死率已从10%降至5%以下。汉坦型病死率高于汉城型。恢复期后可出现慢性肾功能损害、高血压、腺垂体功能减退。

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• 李兰娟, 任红. 传染病学. 第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018.
• 彭文伟. 传染病学. 第6版. 北京: 人民卫生出版社, 2004.
• Jonsson CB, Figueiredo LT, Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev. 2010;23(2):412-441.
• Krüger DH, Schönrich G, Klempa B, et al. Human pathogenic hantaviruses and prevention of infection. Hum Vaccin. 2011;7(6):685-693.
• Maes P, Clement J, Van Ranst M. Recent approaches in hantavirus vaccine development. Expert Rev Vaccines. 2009;8(1):67-79.
• Muranyi W, Bahr U, Zeier M, et al. Hantavirus infection. J Am Soc Nephrol. 2005;16(12):3669-3679.
• Vaheri A, Strandin T, Hepojoki J, et al. Uncovering the mysteries of hantavirus infections. Nat Rev Microbiol. 2013;11(8):539-550.