cAMP反应元件结合蛋白

## cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)

### 基本介绍

cAMP反应元件结合蛋白（CREB，Cyclic AMP Response Element-Binding Protein）是一类转录因子（transcription factor），它能够结合到DNA上的cAMP反应元件（CRE，Cyclic AMP Response Element）区域，从而调控基因的表达。CREB在各种生理和病理过程中发挥重要作用，包括细胞生长、存活、代谢、记忆形成以及神经元的可塑性。

### 起源

CREB最早是在20世纪80年代被发现的。当时，研究者们注意到cAMP（一种重要的细胞内信号分子）可以通过特定的DNA序列影响基因的表达。进一步研究发现，这一过程是通过一个特定的蛋白质，即CREB，结合到cAMP反应元件上实现的。

### 类型或分类

CREB家族包含多个成员，主要包括CREB1、CREB2（也称为ATF4，Activating Transcription Factor 4）和CREM（cAMP Response Element Modulator）。这些蛋白质在结构和功能上有相似之处，但也具有独特的调控机制和生物学功能。

### 结构

CREB蛋白由多个功能域组成：

- **DNA结合域（DNA-binding domain）**：通常是一个碱性亮氨酸拉链（bZIP，basic leucine zipper）结构，负责与DNA的cAMP反应元件序列结合。

- **转录激活域（Transcriptional activation domain）**：位于蛋白质的N末端，能够与转录共激活因子（如CBP/p300）结合，从而激活基因的转录。

- **磷酸化位点（Phosphorylation sites）**：如Ser133，是通过蛋白激酶A（PKA）等途径被磷酸化，从而调控CREB的活性。

### 分布或定位

CREB广泛分布于各种组织和细胞类型中，特别是在大脑、肝脏和免疫细胞中表达较高。在神经系统中，CREB在神经元的核内和突触后密度区域中起着关键作用。

### 相关信号通路

CREB的活性受多种信号通路调控，主要包括：

- **cAMP/PKA通路**：cAMP通过激活PKA，使CREB在Ser133位点被磷酸化，进而增强其转录活性。

- **Ca2+/CaMK通路**：钙信号通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK），也可促进CREB的磷酸化。

- **MAPK/ERK通路**：促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径可以通过RSK（ribosomal S6 kinase）激活CREB。

### 作用和功能

CREB在多种生理和病理过程中发挥重要作用：

- **记忆和学习**：在中枢神经系统中，CREB对长时程增强（LTP）和记忆的形成和巩固至关重要。

- **代谢调节**：CREB在肝脏和肌肉中调控糖异生和脂质代谢。

- **细胞生长和存活**：通过调控抗凋亡基因（如Bcl-2）的表达，CREB在细胞存活和应激反应中发挥关键作用。

### 机制

CREB通过与cAMP反应元件结合，招募转录共激活因子（如CBP/p300），形成转录复合体，启动目标基因的转录。CREB的转录活性依赖于其磷酸化状态，磷酸化的CREB具有更高的转录激活能力。

### 研究进展

近年来，关于CREB的研究取得了许多进展，特别是在神经科学领域。研究表明，CREB在阿尔茨海默病、抑郁症和成瘾等神经精神疾病中具有重要作用。此外，CREB还在癌症发生和进展中扮演重要角色，成为潜在的治疗靶点。

### 示例

在记忆研究中，研究人员通过基因敲除技术发现，缺失CREB的小鼠在空间记忆和情景记忆方面表现出明显的缺陷。此外，在代谢疾病研究中，过表达CREB的小鼠表现出高血糖和脂肪肝症状，表明CREB在代谢调节中的关键作用。

### 参考文献

1. Montminy, M. (1997). Transcriptional regulation by cyclic AMP. Annual Review of Biochemistry, 66(1), 807-822.

2. Shaywitz, A. J., & Greenberg, M. E. (1999). CREB: A stimulus-induced transcription factor activated by a diverse array of extracellular signals. Annual Review of Biochemistry, 68(1), 821-861.

3. Alberini, C. M. (2009). Transcription factors in long-term memory and synaptic plasticity. Physiological Reviews, 89(1), 121-145.

4. Zhang, X., & Odom, D. T. (2012). Progress in defining the CREB regulome. Briefings in Functional Genomics, 11(3), 261-270.

5. Benbrook, D. M., & Jones, N. C. (1994). Heterodimer formation between CREB and JUN proteins. Oncogene, 9(6), 1649-1657.