cAMP响应元件结合蛋白

1. 简介  

cAMP响应元件结合蛋白（cAMP Response Element-Binding Protein，CREB）是一种转录因子，能够结合cAMP响应元件（cAMP Response Element，CRE）并调控基因表达。CREB在多种生理过程中起重要作用，包括记忆形成、细胞存活和代谢调节。

2. 结构与功能  

CREB由以下几个重要结构域组成：  

  2.1. DNA结合域：CREB通过其碱性亮氨酸拉链结构（bZIP）识别并结合到DNA上的CRE序列。  

  2.2. 转录激活域：位于CREB的C端，包括主要的磷酸化位点Ser133，当被磷酸化时，激活CREB的转录功能。  

  2.3. Q1和Q2区：这两个区域参与与转录共激活因子的相互作用，增强CREB的转录激活能力。

3. 激活机制  

CREB的激活主要依赖于其Ser133位点的磷酸化。以下是其主要激活途径：  

  3.1. cAMP/PKA途径：细胞内cAMP水平升高，激活PKA，PKA随后磷酸化CREB的Ser133。  

  3.2. 其他激酶：如CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）也可以磷酸化并激活CREB。  

  3.3. 结合CRE：被磷酸化的CREB结合到DNA上的CRE序列，招募转录共激活因子如CBP（CREB结合蛋白），启动目标基因的转录。

4. 生理功能  

CREB在多种细胞和组织中发挥重要的调控作用：  

  4.1. 记忆和学习：在神经元中，CREB调控与突触可塑性和长时程增强（LTP）相关的基因表达，是学习和记忆形成的关键因子。  

  4.2. 细胞存活：CREB通过调控抗凋亡基因如Bcl-2的表达，促进细胞存活和抗凋亡。  

  4.3. 代谢调节：在肝脏和脂肪组织中，CREB调控糖异生和脂肪代谢相关基因的表达，参与能量代谢调节。  

  4.4. 神经发育：CREB在神经元分化和发育过程中起关键作用，调控神经生长因子（NGF）等基因的表达。

5. 医学应用  

由于CREB在多种生理过程中的重要作用，研究人员正在探索其在疾病治疗中的潜在应用：  

  5.1. 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病，激活CREB信号通路可能具有神经保护作用。  

  5.2. 抑郁症：CREB与情绪调节相关，研究表明其异常表达与抑郁症有关，靶向CREB可能成为治疗抑郁症的新策略。  

  5.3. 肿瘤：CREB在某些癌症中的过度激活与肿瘤进展有关，抑制CREB可能具有抗癌效果。

6. 研究现状  

目前，CREB及其相关信号通路的研究主要集中在其分子机制、调控网络及其在各种疾病中的作用。利用基因编辑技术、蛋白质组学和药物筛选等现代技术，研究者们正在探索如何精确调控CREB的活性，以开发新的治疗方法。

7. 参考文献  

(1) Shaywitz, A. J., & Greenberg, M. E. (1999). CREB: A Stimulus-Induced Transcription Factor Activated by a Diverse Array of Extracellular Signals. *Annual Review of Biochemistry*.  

(2) Montminy, M. (1997). Transcriptional Regulation by Cyclic AMP. *Annual Review of Biochemistry*.  

(3) Johannessen, M., & Moens, U. (2007). Multisite Phosphorylation of the cAMP Response Element-Binding Protein (CREB) by a Diversity of Protein Kinases. *Frontiers in Bioscience*.  

(4) Deisseroth, K., et al. (2003). Signaling from Synapse to Nucleus: The Logic Behind the Mechanisms. *Current Opinion in Neurobiology*.  

(5) Altarejos, J. Y., & Montminy, M. (2011). CREB and the CRTC Co-activators: Sensors for Hormonal and Metabolic Signals. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*.