铁死亡

1. 概述
   铁死亡（Ferroptosis）是一种程序性细胞死亡形式，由细胞内铁依赖的过氧化脂质积累引发。铁死亡与经典的细胞凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）及坏死（necrosis）机制不同，其特征在于氧化应激与脂质代谢紊乱。铁死亡在多种病理生理过程中具有重要作用，例如神经退行性疾病、癌症及缺血再灌注损伤（Dixon et al., 2012¹）。

2. 机制
   铁死亡的核心机制是细胞内铁水平升高导致活性氧（ROS）的生成，从而引发多不饱和脂肪酸（PUFA）膜脂质的过氧化反应。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抑制铁死亡的关键酶，其通过还原脂质过氧化物为无害的脂质醇，防止细胞膜损伤。当谷胱甘肽（GSH）耗竭或GPX4活性抑制时，脂质过氧化加剧，最终导致铁死亡（Yang & Stockwell, 2016²）。

3. 铁死亡的标志
   铁死亡的主要标志包括：

   • 铁依赖性脂质过氧化：细胞内活性铁（Fe²⁺）催化Fenton反应产生ROS，攻击PUFA。
   • GPX4失活：GPX4功能丧失或GSH耗竭是铁死亡的重要触发因素。
   • 线粒体形态变化：铁死亡时线粒体体积缩小，嵴减少，外膜破裂（Chen et al., 2021³）。

4. 调控与抑制
   铁死亡的调控机制包括：

   • 促进因子：铁离子蓄积（如铁转运蛋白TfR1上调）、脂质过氧化反应增强。
   • 抑制因子：包括铁螯合剂（如去铁胺）、抗氧化剂（如维生素E）和GPX4激活剂（如Fer-1）。

5. 病理与治疗潜力
   铁死亡在多种疾病中具有重要作用：

   • 癌症：某些肿瘤细胞对铁死亡高度敏感，诱导铁死亡成为潜在的抗癌策略（Hangauer et al., 2017⁴）。
   • 神经退行性疾病：如帕金森病和阿尔茨海默病，脂质代谢异常和铁积累可能通过铁死亡促进神经元丢失。
   • 缺血再灌注损伤：铁死亡是组织缺血后再灌注过程中细胞死亡的关键机制。

6. 研究前景
   铁死亡的发现拓宽了细胞死亡研究领域，为多种疾病的机制研究和治疗开发提供了新思路。未来的研究可进一步揭示铁死亡在不同生理和病理条件下的具体调控网络。

参考文献

1. Dixon, S. J., et al. (2012). Ferroptosis: An iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 149(5), 1060-1072.
2. Yang, W. S., & Stockwell, B. R. (2016). Ferroptosis: Death by lipid peroxidation. Trends in Cell Biology, 26(3), 165-176.
3. Chen, X., et al. (2021). Lipid peroxidation in ferroptosis: Pathways and mitigation strategies. Redox Biology, 38, 101801.
4. Hangauer, M. J., et al. (2017). Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to ferroptosis. Nature, 551(7679), 247-250.