补体基因

补体基因（Complement genes）是编码补体系统（complement system）各组分的基因，补体系统是机体先天免疫的重要组成部分，参与病原体清除、炎症调节和适应性免疫的激活。补体基因的变异与多种免疫相关疾病有关，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS）和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）¹。

1. 补体基因的分类与功能

补体基因主要编码补体系统的三大激活途径（经典途径、旁路途径和凝集素途径）中的关键蛋白，以及调节补体活性的相关因子。

（1）经典途径相关基因：

• C1QA、C1QB、C1QC：编码C1q亚基，C1q在抗原-抗体复合物识别和经典补体途径的激活中起关键作用²。
• C2、C4A、C4B：编码C2和C4，分别参与C3转换酶的形成和级联反应³。

（2）旁路途径相关基因：

• CFB（补体因子B）、CFD（补体因子D）：参与旁路途径C3转换酶（C3bBb）的形成和稳定⁴。
• C3：编码C3蛋白，C3b可与病原体表面结合，促进吞噬和免疫反应。

（3）凝集素途径相关基因：

• MBL2（甘露糖结合凝集素，Mannose-Binding Lectin, MBL）：MBL蛋白可识别病原体表面糖基，激活补体。
• MASP1、MASP2：编码MBL相关丝氨酸蛋白酶，参与C4、C2的裂解，激活补体级联⁵。

（4）补体调节相关基因：

• CFH（补体因子H）、CFI（补体因子I）：负向调节补体活性，防止自身组织受损。
• CD46（MCP）、CD55（DAF）、CD59：膜结合调节因子，抑制补体介导的细胞损伤。

2. 补体基因变异与疾病

补体基因的突变或多态性可能导致补体系统过度激活或功能缺失，增加免疫疾病的风险。

（1）自身免疫疾病：

• SLE：C1q、C4A、C4B缺陷与SLE风险增加相关。C1q缺陷可能导致免疫复合物清除能力下降，触发免疫反应²。
• IgA肾病：CFH和CD46突变可能导致补体旁路途径异常激活，损害肾小球。

（2）补体介导的血栓性微血管病（TMA）：

• aHUS：CFH、CFI、CD46等基因突变可导致补体旁路途径过度激活，引发血管内皮损伤和微血管血栓形成⁶。

（3）眼部疾病：

• AMD：CFH基因多态性（如Y402H突变）被认为是AMD的重要遗传风险因素⁷。CFH功能下降可能导致视网膜补体过度激活，促进炎症和细胞损伤。

3. 补体基因在临床诊断和治疗中的应用

（1）基因检测：针对CFH、C3、CFI等基因的突变检测可用于aHUS、AMD等疾病的遗传风险评估。
（2）靶向治疗：C5单克隆抗体依库珠单抗（Eculizumab）已用于治疗aHUS和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），通过抑制C5裂解阻断补体级联。

4. 未来研究方向

• 补体基因变异的精准医学应用，探索个体化治疗方案。
• 新型补体抑制剂的开发，如C3抑制剂和CFH类似物，用于补体介导疾病的干预。
• 补体与肿瘤免疫的关系，补体系统可能在肿瘤微环境中发挥调节作用，影响免疫逃逸。

参考文献

¹ Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11(9):785-797.
² Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066.
³ Botto M, Kirschfink M, Macor P, Pickering MC, Würzner R, Tedesco F. Complement in human diseases: Lessons from complement deficiencies. Mol Immunol. 2009;46(14):2774-2783.
⁴ Heurich M, Martínez-Barricarte R, Francis NJ, et al. Common polymorphisms in C3, factor B, and factor H collaborate to determine systemic complement activity and disease risk. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(21):8761-8766.
⁵ Thiel S, Frederiksen PD, Jensenius JC. Clinical manifestations of mannan-binding lectin deficiency. Mol Immunol. 2006;43(1-2):86-96.
⁶ Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676-1687.
⁷ Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143.