促凋亡基因

促凋亡基因（Pro-apoptotic genes）是指编码促进细胞凋亡（apoptosis）的蛋白质的基因。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，维持机体稳态，防止异常细胞增殖和癌变。促凋亡基因主要通过**线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）**调控细胞死亡¹。

1. 主要促凋亡基因

（1）BCL-2家族促凋亡基因

BCL-2家族分为抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL）和促凋亡蛋白，促凋亡成员主要包括：

• BAX（BCL-2-Associated X protein）：BAX在凋亡信号刺激下转位至线粒体，促进细胞色素c（cytochrome c, Cyt c）释放²。
• BAK（BCL-2 Antagonist Killer）：与BAX协同作用，形成孔道促进Cyt c释放³。
• BID（BH3 Interacting Domain Death Agonist）：BID在死亡受体信号作用下被caspase-8裂解，形成tBID（truncated BID），进一步激活BAX/BAK⁴。
• PUMA（p53 Upregulated Modulator of Apoptosis）：p53诱导表达PUMA，PUMA可结合BCL-2，解除对BAX的抑制⁵。
• NOXA：另一种p53靶基因，与MCL-1等抗凋亡蛋白结合，促进BAX/BAK激活⁶。

（2）死亡受体通路相关基因

• FAS（Fas cell surface death receptor, CD95）：FAS受体与FAS配体（FasL）结合后，招募FADD（Fas-associated death domain）蛋白，激活caspase-8，触发凋亡⁷。
• TNFR1（Tumor Necrosis Factor Receptor 1）：TNF-α结合TNFR1后可激活caspase-8或NF-κB，决定细胞生存或死亡。
• TRAIL-R1/TRAIL-R2（TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptor 1/2）：与配体TRAIL结合后启动凋亡信号⁸。

（3）凋亡执行因子基因

• CASP8（Caspase-8）：死亡受体信号激活caspase-8，进而切割caspase-3，启动凋亡。
• CASP9（Caspase-9）：线粒体释放Cyt c后，Cyt c与Apaf-1（Apoptotic protease activating factor 1）结合，激活caspase-9，继而激活caspase-3/7⁹。
• CASP3（Caspase-3）：最终执行凋亡，裂解细胞骨架、DNA酶等靶蛋白，导致细胞死亡。

2. 促凋亡基因的调控机制

（1）p53调控：p53通过转录激活BAX、PUMA、NOXA等基因，诱导细胞凋亡¹⁰。
（2）microRNA（miRNA）调控：miR-21、miR-155等可抑制BAX或CASP3表达，降低凋亡水平。
（3）抗凋亡蛋白拮抗：BCL-2、MCL-1等可与BAX竞争性结合，抑制凋亡。

3. 促凋亡基因与疾病

（1）癌症：p53突变或BCL-2/BAX失衡导致抗凋亡优势，促进肿瘤发生。BAX突变在结直肠癌、白血病等癌症中常见¹¹。
（2）神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中BAX、CASP3等基因过度激活，导致神经元死亡。
（3）自身免疫病：FAS突变可导致自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS），T细胞凋亡受损，引起免疫失调。

4. 促凋亡基因的临床应用

（1）抗肿瘤治疗：

• BH3模拟物（如ABT-263）可抑制BCL-2，解除对BAX的抑制，促进癌细胞凋亡。
• TRAIL受体激动剂用于诱导肿瘤细胞凋亡。

（2）神经保护：抑制BAX、CASP3活性可减少神经元死亡，用于治疗AD、PD等疾病。

5. 未来研究方向

• 靶向BAX/BAK激活的抗肿瘤策略。
• 调控凋亡相关miRNA的基因治疗。
• 炎症与凋亡交叉调控的机制研究，如p53与NF-κB信号互作。

参考文献

¹ Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516.
² Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell. 1993;74(4):609-619.
³ Wei MC, Zong WX, Cheng EH, et al. Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death. Science. 2001;292(5517):727-730.
⁴ Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998;94(4):491-501.
⁵ Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. Mol Cell. 2001;7(3):683-694.
⁶ Oda E, Ohki R, Murasawa H, et al. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science. 2000;288(5468):1053-1058.
⁷ Nagata S. Fas ligand-induced apoptosis. Annu Rev Genet. 1999;33:29-55.
⁸ Ashkenazi A, Dixit VM. Death receptors: signaling and modulation. Science. 1998;281(5381):1305-1308.
⁹ Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 1997;91(4):479-489.
¹⁰ Vousden KH, Lu X. Live or let die: the cell's response to p53. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):594-604.
¹¹ Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y, et al. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science. 1997;275(5302):967-969.