醛脱氢酶

醛脱氢酶是一类以多种醛类为底物的酶类，醛脱氢酶除了具有催化作用之外还具有很多其它重要的生理功能，西班牙马德里大学的科学家指出，如果排除遗传因素，怀孕期间喝酒是造成胎儿智力不健全的主要原因，其实喝酒对人体的危害多多，不仅是对胎儿智力，对人体的肝脏、肾脏、胃、前列腺、神经系统、心血管等都有损害。特别是喝酒上脸的人，就对他的损害更大，而且上不上脸，竟然还可以遗传。如果父母都是醛脱氢酶基因型的纯合子，他们就会将善饮的基因遗传给子女。

分类与结构

1. 超家族分类：ALDH是一个庞大的基因超家族。在人类中，已鉴定出19个功能基因（*ALDH1A1-3*， ALDH2， *ALDH3A1-2*， ALDH4A1， ALDH5A1， ALDH6A1， ALDH7A1， ALDH8A1， ALDH9A1， ALDH16A1， ALDH18A1）和多个假基因，编码的蛋白质具有不同的亚细胞定位（胞质、线粒体、内质网、过氧化物酶体）和底物偏好。

2. 保守结构：

• 典型的ALDH单体包含三个结构域：一个负责与辅因子NAD(P)+结合的核苷酸结合域、一个负责底物结合与催化的催化域以及一个寡聚化域。

• 活性中心包含一个保守的半胱氨酸残基（作为亲核体）和一个关键的谷氨酸残基（作为广义碱），共同参与催化。

• 多数ALDH以同源或异源四聚体形式发挥功能。

3. 分离测定

   分离出菠菜甜菜碱醛脱氢酶基因(SoBADH)构建成由CaMV35S驱动的双元植物表达载体pBSB,农杆菌菌株LBA4404携带该载体转化棉花,获得转基因棉花植株。65株转基因植株经过PCR筛选、Southernblotting分析证明有45株为成功的转化株,外源基因已经被整合到棉花的染色体组中,并以单拷贝插入居多。对部分株系的SoBADH基因的表达进行分析表明均有较高的mRNA和蛋白的表达。经测定这些株系中的甜菜碱脱氢酶活性显著提高,达到0.66~1.70nmol/min/mg水平。同时这些转基因株系在盐胁迫下比对照长势强，株高和地上部分的鲜重显著高于非转基因对照;在低温胁迫下，这些转基因株系表现出显著的抗冻性能，结果表明菠菜甜菜碱醛脱氢酶能够在异源植物棉花中过量表达,并具有较高的酶活性,转基因棉花可作为抗逆育种的种质材料。

   物化性质

   一种纯化的醛脱氢酶，它具有下述的物理化学性质：
   1、分子量为100000±10000Ｄａ（由2个同源亚基组成）或分子量为150000±15000Ｄａ（由3个同源亚基组成），其中每一个亚基的分子量为55000±2000Ｄａ；　　　　
   2、底物特异性：对醛类化合物有活性，　　　　
   3、辅因子：吡咯并喹啉醌（ＰＱＱ），　　　　
   4、最适ｐＨ从约6.5至约8.0（对于从Ｌ－山梨糖醛酮生产维生素Ｃ）或最适ｐＨ约9.0（对于从Ｌ－山梨糖醛酮生产２－酮－Ｌ－古洛糖酸），　　　　
   5、抑制剂：Ｃｏ↑［2＋］，Ｃｕ↑［2＋］，Ｆｅ↑［3＋］，Ｎｉ↑［2＋］，Ｚｎ↑［2＋］和一碘乙酸盐。

    

   醛脱氢酶（英语：Aldehyde dehydrogenase， 简称 ALDH， EC 1.2.1.3）是一类广泛存在于生物体内的氧化还原酶。其核心功能是催化多种内源性和外源性醛类底物不可逆地氧化为相应的羧酸，同时将NAD(P)+还原为NAD(P)H。该反应是生物体关键的解毒和代谢途径，在酒精代谢、维生素A代谢、氨基酸代谢、氧化应激防御以及细胞分化中扮演核心角色。ALDH的遗传多态性和功能失调与多种疾病，包括酒精不耐受、癌症和神经退行性疾病密切相关[1][2]。

催化机制

ALDH催化一个有序的、不可逆的氧化反应：

1. 辅因子结合：NAD+（或NADP+）首先与酶结合。

2. 亲核攻击：底物醛进入活性中心，其羰基碳受到保守半胱氨酸残基的硫醇阴离子亲核攻击，形成共价的硫代半缩醛中间体。

3. 氢负离子转移：在谷氨酸残基的协助下，中间体上的氢负离子（H⁻）被转移到与酶结合的NAD+上，生成NADH和硫代酰化酶中间体。

4. 水解：水分子进攻硫酯键，释放产物羧酸，并使酶再生。

5. 总反应：R-CHO + NAD+ + H₂O → R-COOH + NADH + H+

主要成员与生理功能

1. 线粒体ALDH2：

   • 功能：是肝脏乙醇代谢通路的关键酶。负责将乙醛（乙醇的毒性代谢产物）氧化为无毒的乙酸。其活性对酒精耐受性有决定性影响。

   • 遗传多态性：东亚人群中常见的ALDH2 rs671（Glu504Lys）功能缺失性突变导致酶活性严重降低，造成乙醛蓄积，引起酒精潮红反应（脸红、心悸、恶心），并显著增加饮酒后患食管癌等疾病的风险[3]。

2. 胞质ALDH1A家族（视黄醛脱氢酶）：

   • 功能：催化视黄醛氧化为视黄酸（维生素A的活性形式）。视黄酸是调控胚胎发育、细胞分化和干细胞自我更新的关键信号分子。

   • 病理意义：ALDH1A1是多种癌症干细胞（如乳腺癌、白血病）的标志物和功能维持因子，其高表达与不良预后和化疗耐药相关。

3. ALDH3A1：

   • 功能：在角膜上皮高表达，除了氧化醛类（如脂质过氧化产物），还具有ATP结合盒转运蛋白样活性，直接结合并清除毒性醛，是角膜抗氧化和紫外线防护的关键分子。

4. ALDH5A1（琥珀酸半醛脱氢酶）：

   • 功能：催化GABA分解代谢的最后一步，将琥珀酸半醛氧化为琥珀酸，进入三羧酸循环。其缺陷导致琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症，一种罕见的常染色体隐性遗传病，引起严重神经发育障碍。

5. ALDH7A1（α-氨基己二酸半醛脱氢酶）：

   • 功能：参与赖氨酸分解代谢。其缺陷导致吡哆醇依赖性癫痫。

临床意义

1. 酒精相关疾病：ALDH2多态性是酒精使用障碍和酒精性肝病的重要遗传因素。

2. 癌症：

   • 致癌物解毒：ALDH能解毒香烟烟雾和空气污染中的多环芳烃醛。

   • 癌症干细胞：高ALDH活性（尤其是ALDH1A1）是识别和维持癌症干细胞的关键，与肿瘤起始、转移和耐药密切相关[4]。

   • 化疗耐药：部分ALDH能代谢并失活某些化疗药物（如环磷酰胺）。

3. 神经退行性疾病：

   • 能解毒由脂质过氧化和多巴胺代谢产生的神经毒性醛（如4-羟基壬烯醛， DOPAL），保护神经元。ALDH功能下降与帕金森病、阿尔茨海默病相关。

4. 代谢与先天性代谢缺陷：如上述的ALDH5A1和ALDH7A1缺乏症。

5. 氧化应激相关疾病：通过清除活性醛，在心血管疾病、糖尿病并发症中发挥保护作用。

6. 决定因素

   在染色体上控制着醛脱氢酶多寡、活性的基因，一个来自父亲，一个来自母亲。它们可以有三种组合，分别是正常的纯合子、无活性型纯合子和两者的杂合子。在东方人中，这三种基因型的比例分别是45∶10∶45。杂合子基因型的人体内醛脱氢酶活性低下，而无活性型纯合子基因型的人体内则是完全缺乏醛脱氢酶活性。中等量饮酒后(0.8g/Kg体重)，无活性型纯合子和杂合子两者血液乙醛浓度均有明显升高，从而表现出面部潮红和心跳加快等症状，但正常纯合子升高不明显。少量饮酒时(0.1g/Kg体重)，无活性型纯合子血中乙醛浓度就明显升高。
   
   在遗传的过程中，父母会随机将两个基因中的其中一个传给子女。所以说，父母如果都是纯合子，子女自然也是纯合子了。从这个角度来说，善饮和不善饮，是可以遗传的。当然，喝酒也和体重相关，体重大，体液多，对酒精的稀释作用也较强，也就能多喝一点酒了。此外西方人纯合子的基因型比例较高，而且他们所生成的醛脱氢酶和东方人的有细微的差别，活性更强。故西方人比东方人更善饮。

   作用转化

   生活中，不乏善饮的人，有的人拼得是身体，有的人自然凭借的是酶多。拼身体的自不必说了，受伤的最终是自己，但即使酶多，贪杯了，对健康也是有害。饮酒之后，乙醇首先乙醇脱氢酶的作用转化成乙醛。不过，当血乙醇浓度过高时，也启动另外一种代谢途径，即通过内质网中的微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行代谢，把乙醇氧化分解为乙醛。
   
   但是，乙醇通过MEOS途径代谢，不仅不会产生能量，而且还要增加对氧的消耗，造成肝内能量衰竭，肝细胞受损，甚至死亡。同时，过多的乙醇，对人体的其他脏器也会产生损害，比如胃出血、前列腺炎、胰腺炎甚至是脑细胞受损。而且遗传的代谢产物乙醛，不仅对肝脏有毒，对人体同样是有毒性的。因此，即使你的醛脱氢酶再多，其代谢成乙酸的速度再快，乙醛在体内总会有一个短暂的停留时间，天长日久，这种损害也不容忽视。

作为生物标志物与治疗靶点

1. 干细胞标志物：在正常和恶性组织中，高ALDH活性被广泛用作识别具有干细胞特性细胞群的功能标志物（通过ALDEFLUOR试剂盒）。

2. 治疗靶点：

   • ALDH2激活剂（如Alda-1）被研究用于治疗心肌缺血再灌注损伤和酒精使用障碍。

   • ALDH1A抑制剂正被开发用于靶向癌症干细胞的治疗策略，以期克服耐药和防止复发。

   • ALDH3A1抑制剂被探索用于提高某些化疗药物（如环磷酰胺）在肿瘤中的活化效率。

参考文献

1. Vasiliou, V., & Nebert, D. W. (2005). Analysis and update of the human aldehyde dehydrogenase (ALDH) gene family. Human Genomics, *2*(2), 138-143. （人类ALDH基因家族的分析与更新）

2. Marchitti, S. A., Brocker, C., Stagos, D., & Vasiliou, V. (2008). Non-P450 aldehyde oxidizing enzymes: the aldehyde dehydrogenase superfamily. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, *4*(6), 697-720. （非P450醛氧化酶：ALDH超家族综述）

3. Brooks, P. J., Enoch, M. A., Goldman, D., Li, T. K., & Yokoyama, A. (2009). The alcohol flushing response: an unrecognized risk factor for esophageal cancer from alcohol consumption. PLoS Medicine, *6*(3), e50. （酒精潮红反应作为饮酒导致食管癌的未识别风险因素）

4. Marcato, P., Dean, C. A., Giacomantonio, C. A., & Lee, P. W. (2011). Aldehyde dehydrogenase: its role as a cancer stem cell marker comes down to the specific isoform. Cell Cycle, *10*(9), 1378-1384. （ALDH作为癌症干细胞标志物取决于特定亚型）

5. Chen, C. H., Ferreira, J. C., Gross, E. R., & Mochly-Rosen, D. (2014). Targeting aldehyde dehydrogenase 2: new therapeutic opportunities. Physiological Reviews, *94*(1), 1-34. （靶向ALDH2：新的治疗机遇）