两性霉素B

两性霉素B(二性霉素B)，中文别名：二性霉素B、节丝霉素B、两性霉素-B、两性霉素乙、芦山霉素、庐山霉素、异性霉素，英文别名：Amfostat、Ampho-Moronal、Amphotericin、AnfotericinaB、Fongizone、Fungilin、Fungizone、Lushanmycin、Wypicil，来源本品是从链霉菌(Streptomycesnodosus)的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。黄色或橙黄色粉末；无臭或几乎无臭，无味；有引湿性，在日光下易被破坏失效。在二甲亚砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介质中可形成盐，其水溶性增高但抗菌活性会下降，其脱氧胆酸钠盐可做注射剂。

两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素，通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用。临床上用于治疗严重的深部真菌引起的内脏或全身感染。

本品为抗深部真菌感染药，通常为广谱抑真菌药，剂量增加可成杀真菌药。它可与细胞膜上固醇络合，改变膜的通透性，使胞内钾离子和其他内容物渗漏而产生抑菌作用。由于细菌和立克次氏体细胞膜上不含固醇，故两性霉素B对这些病原体没有作用。哺乳动物细胞膜也含固醇(主要是胆固醇和麦角固醇)，尽管二性霉素8对它们结合较弱，但它对人及哺乳动物毒性比较大。

对本品敏感的真菌有荚膜组织胞浆菌、隐球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑曲霉菌等。在体内两性霉素B对某些原虫如阿米巴虫也有效。真菌如部分曲霉菌、癣菌可对本品产生耐药，但不严重。

本品内服吸收少而不稳定，仅能用于肠道真菌感染。肌内注射也吸收不良，治疗深部真菌感染的主要给药途径是静脉注射。注射后两性霉素B有效血药浓度可维持18～24h，大部分(90%～95%)与血浆蛋白发生结合；分布较广泛，但不易进入胰脏、肌肉、骨、体液、胸膜、心包、滑液、腹膜和脑脊液，但炎症时可进入胸腔和关节腔，本品代谢途径不明，但为双相消除。血浆起始半衰期为24--48h，但组织半衰期长达15天。停药后7周，仍能在尿中检测到两性霉素B。大部分由肾缓慢消除排出。

本品可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床治疗所达到的药物浓度对真菌为抑菌作用，如药物浓度达到人体可耐受范围的高限时则对真菌起杀菌作用。

口服本品后自胃肠道吸收少而不稳定。成人每日口服1.6～5g，连续2天后血药浓度也仅有微量，约为0.04～0.5μg/ml，脑脊液中不能测到。分布容积为4L/kg。在体液(除血液外)中浓度甚低。腹水、胸水和滑膜液中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半，支气管分泌物中药物浓度亦低。氚标记本品应用于灵长类动物试验结果显示药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨，脑脊液中浓度约为血药浓度的2～4％。蛋白结合率为91～95％。开始每日静脉滴注1～5mg，以后逐渐增至每日0.65mg/kg时的血药峰浓度约为2～4μg/ml。Ｔ1/2约为24小时。在体内经肾缓慢排出，每日约有给药量的2～5％以药物的活性形式排出，7日内自尿中约排出给药量的40％，停药后药物自尿中排泄至少持续7周。在碱性尿中药物排泄增多。本品不易为透析所清除。

本品适用于下列真菌感染的治疗：隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。由于两性霉素B的明显毒性，故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织学检查阳性则更佳)，且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显,仅皮肤或血清试验阳性的患者不宜选用.
外用于着色真菌病，灼烧后皮肤真菌感染，呼吸道念珠菌、曲菌或隐球菌感染，真菌性角膜溃疡。

1、成人常用量开始静脉滴注时可先试从1一5mg或按体重每次0.02—0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增加至每次0.5—0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重不超过1mg/kg，每日或隔1一2日给药一次，总累积量1.5—3.0g，疗程1一3月，也可长至6个月，需视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人为一次20—30mg，疗程仍宜较长。

鞘内给药首次为0.05—0.1mg，以后逐渐增至每次0.5mg，最大量每次不超过1mg，每周给药2—3次，总量15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边注入以减少反应。

2、小儿常用量静脉滴注及鞘内给药剂量以体重计算均同成人。
静脉滴注或鞘内注射给药时，均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5％葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上，稀释用葡萄糖注射液的pH应在4.2以上。

鞘内注射时可取5mg/ml浓度的药液1ml，加5％葡萄糖注射液19ml稀释，使最终浓度成25μg/ml。注射时取所需药液量以脑脊液5—30ml反复稀释，并缓慢注入。鞘内注射液药物浓度不可高于25mg/100ml，pH应在4.2以上。
成人常用量：着色真菌病，以1一3mg/ml溶液加适量普鲁卡因，病灶内局部注射，每周1—2次；多病灶者可交替注射。灼烧后皮肤真菌感染，以0.1％溶液外涂；呼吸道真菌感染，以5一10mg，配成0.2—0.3mg/ml溶液，每日分2次喷雾，疗程1月；真菌性角膜溃疡，用1％眼膏或0.1％溶液外涂，每日2次。

静滴,开始一日0.1-0.25mg/kg,逐渐增至一日1mg/kg,每日1次.口服,一日0.5-2g,分2-4次服.对隐球菌脑膜炎,除静滴外尚需鞘内注射给药一次0.5mg,共约30次.雾化吸入,适于肺及支气管感染,一日5-10mg,分4次用.局部病灶注射,浓度1-3mg/ml,3-7天一次。

下列情况应慎用：①肾功能损害，本品主要在体内灭活，故仅在肾功能重度减退时半衰期轻度延长，因此伴肾损害的患者仍可每日或隔日静滴本品，重度肾功能损害者给药间期略予延长，然而由于应用两性霉素B时常发生肾功能损害，且肾毒性与剂量有关，故宜给予最小有效量；②肝功能损害，本品可致肝毒性，故患者已有严重肝病时禁用本品。

由于它的毒性作用，应避免用于孕妇

两性霉素B毒性大、不良反应多见，但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物，因此本品的使用必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应的危险性两方面权衡考虑。

①本品治疗如中断7日以上者，需重新自小剂量(0.25mg/kg)开始逐渐增至所需量；②疗程应考虑使复发的可能减至最小，治疗孢子丝菌病或曲菌病时疗程需9—12个月；③静滴本品前或静滴时可给予小剂量肾上腺皮质激素以减轻反应，但后者宜用最小剂量及最短疗程；④治疗鼻脑藻菌病(通常可迅速致命)时，累积治疗量至少3—4g；⑤当一疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害；⑥药液静脉滴注时应避免外漏，因本品可致局部刺激，为减少静滴本品时局部血栓性静脉炎的发生，可在输液内加入肝素或间隔1一2日给药一次。

治疗期间应检查；①肾功能检查，定期检查尿常规、血尿素氮及肌酐，治程开始剂量递增时隔天测定上述各项，治程中尿常规、血尿素氮及肌酐至少每周2次，如测定结果血尿素氮＞40mg/100ml或血肌酐＞3mg/100ml时，则需停药，直至肾功能改善；②周围血象和血清镁测定，治程中每周测定1次；③肝功能检查，如发现肝功能损害(血胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶升高，酚四溴呋钠潴留等)时应停药；④血钾测定，治程中每周至少测定2次。

1、静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐，有时并可出现血压下降、眩晕等。

2、几乎所有患者均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。定期检查发现尿素氮＞20mg％或肌酐＞3mg％时，应采取措施，停药或降低剂量。

3、由于大量钾离子排出所致的低钾血症。应高度重视，及时补钾。

4、血液系统毒性反应，可发生正常红细胞性贫血，血小板减少也偶可发生。

5、肝毒性较为少见，由本品所致的肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有发生。

6、心血管系统反应，静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停。本品所致的电解质紊乱亦可导致心律紊乱的发生。两性霉素B刺激性大，注射部位可发生血栓性静脉炎。

7、神经系统毒性，鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重者下肢截瘫。

8、偶有过敏性休克、皮疹等发生。

9、尚有白细胞下降、贫血、血压下降或升高、复视、周围神经炎等反应。
可有局部刺激，重者有发热、寒战、头痛、乏力、恶心、呕吐、纳差。

本品毒性较大.可有药热,寒战或发冷,头痛,关节痛.可引起胃肠道反应：恶心呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.引起肾损害,血尿,蛋白尿,血压下降,血栓性静脉炎,嗜酸性粒细胞增多,白细胞减少,贫血.个别病例急性肝功能衰竭,焦虑,癫痫,骨髓抑制,溶血性贫血,肾上腺皮质功能低下,电解质紊乱.可引起低血钾,心律失常,高血压危象.

不良反应的特点
本品静脉给予，50％～80％的病人出现发热、发冷、寒战、恶心及呕吐、头痛及肌肉与关节痛。本品的急性不良反应为上腹部痛或腹绞痛、腹泻(有些病人伴有胃肠道出血)、低血压、焦虑及血栓形成性静脉炎。儿童比成人为多见。肌注可产生严重的局部反应。本品主要危险性是对肾脏的毒性作用，减少剂量也不能避免肾脏损害，并常为永久性的损害。有些病人出现支气管痉挛及显著的嗜酸细胞增多，其他的特异性反应为急性肝功能衰竭、潮红、周身疼痛、心脏停搏及室颤、癫痫大发作、血小板减少及严重过敏性血栓形成。在动物或人未见致癌作用。

心血管系统
静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐，如静滴速度太快时，可出现心律失常及血压急剧上升或下降。尚可出现血栓形成性静脉炎。

神经系统
鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、蛛网膜炎、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重者可导致下肢截瘫。

消化系统
注射本品的急性反应有恶心、呕吐、腹泻及偶见胃肠道出血。肝毒性较少见，但由本品所致肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有报道。

泌尿系统
是静滴本品最常见的不良反应，几乎所有用过本品的病人均可出现不同程度的功能损害，表现为尿中出现红、白细胞、蛋白尿和管型尿，尿素氮和肌酐亦可升高，肌酐清除率降低。过去认为肾损害为可逆性，一般在停药数天后肾功能大多恢复正常，蛋白尿等逐渐消失，此时仍可减量继续用药。但最近有作者报道经两性霉素B治疗病人肾活检出现肾小管呈永久性损害。产生肾损害的机理是本品引致血管收缩，使肾皮质缺血和肾小球滤过率降低，也可直接损伤肾小管，表现为大量排出钾离子、重碳酸盐和水份，有时可引起肾小管性酸中毒。由于大量钾离子排出引致低血钾症的产生，如不及时纠正，可发生严重心律紊乱。

造血系统
可发生正常红细胞性贫血，骨髓象示红细胞生成减少，对骨髓的轻度抑制作用属可逆性，血小板减少偶可发生。白细胞减少罕见。

内分泌、代谢
有报告，用本品后酮体生成及类固醇的分泌减少，停药后可恢复到治疗前水平。在体外看到本品对功能性肾上腺细胞有抑制作用。

1、内服毒性小，静脉注射毒性大。最严重的毒性反应是损害肾脏。呈剂量依赖性，血尿氮和非蛋白氮升高，出现柱形尿、蛋白尿，同时可引起发热、恶心、呕吐，厌食等。

2、静脉注射时配合解热镇痛药、抗组胺药和生理量的肾上腺皮质激素可减轻毒性反应。

3、不可与氨基苷类、磺胺类药物合用，以免增加肾毒性。

4、本品应在15℃以下严格避光保存。

5、应用本品时应结合补钾。

1、肾上腺皮质激素。此类药物除在控制两性霉素B的药物反应时可合用外，一般不推荐两者同时应用，因为由两性霉素B诱发的低钾血症有可能被肾上腺皮质激素类药物加重，如需同用时则后者宜给予最小剂量和最短疗程，并需监测患者的血钾浓度和心脏功能。

2、洋地黄苷。两性霉素B应用时可能发生的低钾血症，可增强潜在的洋地黄毒性反应，两者同用时应经常监测血钾浓度和心脏功能。

3、氟胞嘧啶与两性霉素B同用可增强两者药效，但两性霉素B也可增强氟胞嘧啶的毒性反应，此与两性霉素B可增加氟胞嘧啶的自细胞摄取并损伤其自肾排泄有关。

4、肾毒性药物。如氨基糖苷类、抗肿瘤药、卷曲霉素、多粘菌素类、万古霉素与两性霉素B同用时肾毒性增强。

5、由两性霉素B诱发的低钾血症可增强神经肌肉阻断药的作用，因此两者同用时应经常测定患者的血钾浓度。

6、同时应用尿液碱化药可增加两性霉素B的排泄，并防止或减少肾小管酸中毒发生的可能。

本品与5-氟胞嘧啶合用可增加疗效，但毒性也增强。因本品可致肾功能不全，则可加强5-氟胞嘧啶的毒性(后者90％从尿排出)。本品可引起低血钾症，则可增强洋地黄类药物的作用。

注射用两性霉素B1、5mg(5000单位)2、25mg(25000单位)3、50mg(5万单位)
两性霉素B溶液3％
两性霉素B霜3％
两性霉素B软膏3％

美国Mohammad等总结了在实体器官移植、中性粒细胞减少症患者中,吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染的使用状况。

研究者检索1966年至2006年6月间MEDLINE上相关研究报告,入选的研究报告包括临床试验、病例报告,以及接受过吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染的血液系统病患者和实体器官移植后患者的临床报告。评估两性霉素B在预防侵袭性曲霉菌感染中的应用情况。

结果表明,吸入两性霉素B在预防中性粒细胞减少症患者和某些实体器官移植患者侵袭性曲霉菌感染中的效果得到肯定,它可能降低这些患者侵袭性曲霉菌感染发生率。但一些临床证据受到样本量小,缺乏统计学分析,预防组和对照组差异不显著等因素限制。

Mohammad等认为,尽管支持使用吸入两性霉素B的临床证据存在一些局限性,但使用吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染可能获益,特别是对实体器官移植后的患者(临床证据支持性最强)。

侵袭性曲霉菌感染在高危人群(恶性肿瘤患者、接受骨髓移植或实体器官移植者)中越来越常见,在这些人群中,侵袭性曲霉菌感染相关死亡率也较高,这使得预防侵袭性曲霉菌感染很重要。

近年来,吸入两性霉素B已成为预防侵袭性曲霉菌感染的治疗方法之一。部分现有资料表明,吸入两性霉素B不但可预防侵袭性曲霉菌感染,而且它与其他抗真菌药物的药物相互作用小、毒性低。

急性白血病患儿因接受大剂量化疗而导致骨髓抑制、粒细胞缺乏、免疫功能障碍，加上广谱抗生素及激素的应用等，极易并发深部霉菌感染（DFI），其中霉菌性肺炎占DFI首位。文献报道目前白血病合并DFI的发生率为25%～50%，而其中致命性DFI可高达50%～90%，可见DFI己成为AL患儿最常见的并发症和致死原因之一。普通两性霉素B作为抗霉菌药物虽然疗效较好，但不良反应大，患儿难以耐受。2004～2006年我们使用两性霉素B脂质体治疗6例AL合并霉菌性肺炎，现报道如下。

临床资料
经骨髓检查均确诊为急性B淋巴细胞性白血病，符合血液病并霉菌感染诊断标准的患儿6例，男女各3例，年龄1岁10月1例，6～13岁5例;其中ALL-L11例，ALL-L24例，ALL-L31例。5例感染发生于VDLDex方案诱导缓解治疗第17～22d，1例发生于早期强化阶段。6例患儿均有发热（38.2～40.7℃）、咳嗽、气促、肺部口罗音等肺炎临床表现。

辅助检查
6例患儿均无菌采集痰液进行培养，检出白色念珠菌4例（曾有鹅口疮病史），白色假丝酵母菌1例，曲霉菌1例，均对氟康唑和伊曲康唑耐药，对两性霉素B和5-FU敏感;胸部X片和CT见肺内结节和团块性病变伴胸膜反应，提示浸润和霉菌感染可能;发生感染前血常规WBC（0.4～1.6）×109.L，Hb（61～77）g.L，PLT（8～22）×109.L，骨髓检查提示抑制性骨髓像;患儿均有不同程度低蛋白血症［Alb（21.2～28.5）g.L］。

治疗方法
确诊为霉菌性肺炎后采用两性霉素B脂质体（锋克松，上海新先锋药业有限公司）治疗，起始剂量0.1mg.（kg?d）用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加入5%葡萄糖注射液500mL内静脉滴注，滴速≤30滴.min;第二日剂量0.25mg.（kg?d），以后剂量逐日递增至1～3mg.（kg?d），总剂量1～4g，疗程1～4月。同时给予白蛋白、输血、IVIG等支持治疗。

结果
6例患儿治疗后5～7d肺炎临床症状均改善，体温下降，1例7d后因消化道出血窒息死亡，其余5例治疗1～4月后复查胸片和CT肺部病变恢复正常，复查血常规和骨髓大致正常。治疗过程中主要不良反应为低钾血症（K+1.34～2.27mmol.L，Na+118～127mmol.L）和胃肠道反应，但均未停药，未见其它明显不良反应及肝肾功能损害。

讨论
近年来，白血病合并霉菌感染发病率不断提高，这与医学新疗法（干细胞移植、多种免疫抑制剂及新的化疗药物）的应用以及真菌检测技术的进步有关。AL合并DFI中霉菌性肺炎的发生率最高。由于深部真菌感染的早期诊断比较困难，同时又缺乏安全有效的治疗药物，所以常造成很高的病死率。一般经验性用药为氟康唑和酮康唑，但是从文献和本文的病例来看，白色念珠菌感染逐渐增加，且对以上药物不敏感，故建议如果临床改善不明显时要重视病原学检查并及时改用两性霉素B治疗。

两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌药，主要用于治疗深部真菌感染，但该药在治疗剂量时可能产生急性红细胞溶血、肾小管毒性等比较严重的不良反应，限制了它在临床上的应用。研究表明，脂质体作为药物载体可以显著降低两性霉素B的毒性。两性霉素B脂质体是利用磷脂双分子层膜形成的囊泡包裹药物分子而制成的具有靶向给药功能的新型药物制剂，较普通制剂具有更好的耐受性，一方面它可以较多地分布在肝、脾、肺，而在其它脏器尤其在肾组织内的浓度较低，另一方面，脂质体中的胆固醇成分可降低药物与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，对肾脏等的副作用相对较小。

两性霉素B脂质体目前在成人已得到广泛使用，而儿童应用的资料较少。我们治疗的6例患儿年龄最小1岁10月，使用时间最长达到4月，除1例因消化道出血死亡外，其他5例均恢复较好。治疗中出现的不良反应主要是胃肠道反应和低钾血症，胃肠道反应均较轻微且出现于使用早期，而低钾血症比较明显但补钾后未影响治疗，停药后逐渐恢复正常。治疗中未见其它明显不良反应。

在抗霉菌治疗的同时是否可以同时化疗还有一定争议。但我们报道的病例均在霉菌感染症状好转后继续抗霉菌治疗同时进行化疗，未出现明显不良反应。

角膜内注射两性霉素b治疗复发性真菌性角膜炎和眼内炎全层角膜移植术会带来感染的危险。该手术需要局部应用皮质类固醇治疗，这将有利于真菌的生长，从而引起角膜炎。尽管真菌性角膜炎发展为眼内感染的情况并不常见，但是通常角膜炎导致的眼内炎视觉预后并不好。对于医务人员而言，对这种情况下发生的真菌感染进行诊断和治疗仍然是一个挑战。美国亚特兰大市emory大学医学院的garcia-valenzuelae博士及其同事最近报道了一例在全层角膜移植术污染后出现复发性真菌性角膜炎和眼内炎的复杂病例。该患者的病情最终通过一种新型治疗方法得到控制。角膜基质内注射联合玻璃体内注射两性霉素b有效根除了角膜真菌斑和眼内感染。garcia-valenzuela博士等总结认为，对于重复进行的全层角膜移植术，角膜基质内注射联合玻璃体内注射两性霉素b是一种创伤性较低、方便易行的治疗方法。