组蛋白乙酰转移酶

组蛋白乙酰转移酶（Histone Acetyltransferases, HATs）是一类能够催化组蛋白或其他蛋白质中特定赖氨酸残基（ε-氨基）乙酰化的酶。这一修饰过程在表观遗传调控中扮演关键角色，通过改变染色质结构和功能来影响基因表达。以下是关于HATs的详细解析：

1. 功能与机制

• 乙酰化作用：HATs将乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的乙酰基转移到组蛋白（如H3、H4）的赖氨酸残基上，中和正电荷，降低组蛋白与带负电的DNA之间的亲和力。

• 染色质松弛：乙酰化使染色质结构从紧密的异染色质变为开放的常染色质，促进转录因子和RNA聚合酶的结合，激活基因转录。

• 非组蛋白底物：部分HATs还可乙酰化非组蛋白（如转录因子、核激素受体），调控其稳定性或活性。

2. 分类与家族

HATs根据亚细胞定位和序列同源性分为两大类：

A型HATs（核定位，修饰染色质）

• GNAT家族（如Gcn5、PCAF）：参与转录共激活。

• MYST家族（如Tip60、MOZ）：涉及DNA修复和白血病发生。

• p300/CBP：多功能转录共激活因子，与细胞分化、肿瘤发生相关。

• 核受体共激活因子（如SRC-1、ACTR）。

B型HATs（胞质定位，修饰新合成的组蛋白）

• HAT1/RBBP7：负责新生组蛋白H4的乙酰化，协助组蛋白组装。

3. 生物学意义

• 基因表达调控：通过乙酰化激活特定基因（如细胞周期、分化相关基因）。

• DNA修复与复制：Tip60等HATs参与双链断裂修复。

• 发育与分化：p300/CBP在胚胎发育中至关重要。

• 疾病关联：

  • 癌症：HATs突变或异常表达常见于白血病（如MOZ-TIF2融合基因）、实体瘤。

  • 神经退行性疾病：HDAC/HAT失衡与阿尔茨海默病相关。

  • 代谢紊乱：如PCAF调控葡萄糖代谢。

4. 调控方式

• 翻译后修饰：HATs自身可被磷酸化、泛素化等调控。

• 复合物形成：如SAGA、NuA4等多蛋白复合物增强HATs特异性或活性。

• 小分子抑制剂/激活剂：

  • 抑制剂：如姜黄素（靶向p300）、anacardic acid。

  • 治疗潜力：用于癌症或炎症性疾病（如CBP/p300抑制剂正在临床试验中）。

5. 与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的平衡

• 动态平衡：HDACs去除乙酰基，与HATs共同维持表观遗传稳态。

• 治疗靶点：HDAC抑制剂（如SAHA）已用于T细胞淋巴瘤，联合靶向HATs/HDACs是研究热点。

6. 研究方法

• 检测技术：ChIP-seq（定位乙酰化位点）、质谱（定量乙酰化水平）。

• 工具酶：重组HATs用于体外乙酰化实验。

• 基因编辑：CRISPR敲除HATs基因研究功能。

7. 应用前景

• 疾病治疗：开发选择性HAT调节剂（如p300/CBP抑制剂用于白血病）。

• 农业：通过表观遗传修饰改良作物性状。

总结

组蛋白乙酰转移酶通过动态调控染色质结构和基因表达，影响细胞命运和疾病进程。其机制研究和药物开发为表观遗传治疗提供了新方向，尤其在肿瘤学和神经科学领域潜力巨大。理解HATs与HDACs的协同作用，将深化对表观遗传网络的认知。