ncRNA

ncRNA（非编码RNA，Non-coding RNA） 是不翻译为蛋白质的功能性RNA分子，占人类转录组的80%以上，在基因调控、细胞分化和疾病发展中扮演核心角色。根据功能和长度可分为两大类：

一、小非编码RNA（<200 nt）

1. miRNA（微RNA）

• 功能：结合靶mRNA的3'UTR → 抑制翻译或促降解（约60%基因受其调控）。

• 机制：形成RISC沉默复合体，种子序列（2-8 nt）决定靶向特异性。

• 案例：

  • *miR-21*：促癌（抑制抑癌基因PTEN）→ 肺癌靶向治疗标志物。

  • *let-7*：抑癌（靶向RAS、MYC）→ 低表达预示乳腺癌不良预后。

2. siRNA（小干扰RNA）

• 来源：外源双链RNA（病毒/人工导入）。

• 功能：完全互补配对切割靶RNA → 抗病毒/基因沉默工具。

• 应用：RNAi疗法（如Patisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性）。

3. piRNA（PIWI互作RNA）

• 分布：生殖细胞。

• 功能：沉默转座子（维持基因组稳定）→ 突变致不育。

• 特征：26-31 nt，与PIWI蛋白结合形成沉默复合体。

4. snoRNA（核仁小RNA）

• 功能：指导rRNA/tRNA/snRNA的修饰（2'-O-甲基化、假尿嘧啶化）。

• 类型：

  • C/D box snoRNA → 甲基化修饰。

  • H/ACA box snoRNA → 假尿嘧啶化。

二、长非编码RNA（lncRNA，>200 nt）

1. 调控机制

2. 疾病相关lncRNA

• 癌症：

  • MALAT1（促转移）→ 高表达于肺癌/肝癌，激活EMT通路。

  • TUG1（抑癌）→ 胶质瘤中低表达，调控p53信号。

• 神经疾病：

  • *BACE1-AS*（阿尔茨海默病）→ 稳定BACE1 mRNA → 增加Aβ生成。

• 心血管病：

  • ANRIL（冠心病）→ 调控INK4/ARF基因座 → 影响血管平滑肌增殖。

三、环状RNA（circRNA）

• 形成：pre-mRNA反向剪接形成共价闭合环。

• 功能：

  • miRNA海绵：CDR1as 结合miR-7 → 保护神经元。

  • 蛋白支架：*circ-FOXO3* 阻滞CDK2 → 抑制细胞周期。

  • 翻译潜能：含IRES的circRNA可编码微肽（如circ-ZNF609）。

• 优势：外显子来源、高稳定性（抗RNase）→ 理想液体活检标志物。

四、前沿功能与突破

1. 表观遗传编程

• lncRNA ROSE：维持干细胞多能性，招募OCT4至增强子。

• miRNA簇 C19MC：胎盘特异性，沉默逆转录病毒 → 保护胎儿。

2. 细胞器互作

• 核糖体RNA（rRNA）：非经典功能调控自噬（结合ATG16L1）。

• 线粒体ncRNA：SncmtRNA 控制氧化磷酸化（肿瘤中过表达）。

3. 相分离驱动

• lncRNA NEAT1：促进核旁斑液-液相分离 → 应激反应时隔离损伤蛋白。

ncRNA与疾病诊疗

1. 诊断标志物

2. 治疗策略

• miRNA抑制剂：

  • Miravirsen（抗miR-122）→ 治疗丙肝（II期临床）。

• lncRNA靶向：

  • 锁定核酸（LNA） 沉默 MALAT1 → 抑制肿瘤转移（动物模型）。

• circRNA疫苗：
  表达肿瘤抗原的环状RNA → 激发强效T细胞应答（2023《Cell》）。

技术挑战与突破

1. 测序建库：

   • circRNA需RNase R消化线性RNA + 反向引物验证。

2. 功能验证：

   • CRISPRi/a（dCas9靶向激活/抑制）精确操控lncRNA表达。

3. 空间定位：

   • 单分子FISH（MERFISH）绘制ncRNA亚细胞分布图谱。

ncRNA数据库资源

ncRNA是基因调控网络的“暗物质”——从miRNA的精准靶向沉默到lncRNA的空间组织架构，其功能多样性正颠覆“中心法则”认知。在疾病诊疗领域，基于ncRNA的液体活检与靶向治疗将开启精准医学新维度，而合成生物学中人工ncRNA回路的设计（如miRNA逻辑门）更将重塑细胞编程范式。